Серджио Леоне в промежутке между съемками фильмов "Однажды на Диком Западе" (1968 год) и " За пригоршню динамита” (1971 год) прочитал книгу "Бандиты" о еврейских гангстерах и был ею очарован. Автор Гарри Грей в прошлом сам был гангстером. Он написал роман, отбывая срок в тюрьме "Синг-Синг". После прочтения книги Серджио Леоне потерял покой. Он решил экранизировать роман. Личность Гарри Грея вызывала в нем интерес, и Серджио добился с ним встречи в тюрьме.
Подготовительные работы к съёмкам заняли около 11 лет. Серджио не работал над бумажным сценарием, гангстерская история развивалась через бесконечные устные версии романа.
Кинематографических прав на роман не было, и только после нескольких лет бесплодных попыток Альберто Гримальди, продюсер некоторых фильмов Серджо Леоне, а также фильмов Феллини и Бертолуччи, сумел заполучить права на экранизацию. С Норманом Мейлером был заключен контракт на разработку сценария. Но созданный им вариант до жути не понравился Серджио Леоне. И для разработки нового сценария режиссер собрал вокруг себя необыкновенную группу именитых итальянских сценаристов: Ким Аркалли (блестящий соавтор Бернардо Бертолуччи), Энрико Медиоли (автор семи сценариев для Лукино Висконти) и Лео Бенвенути.
В центре повествования находятся воспоминания Лапши, раздробленные под действием опиума, пропитанные ностальгией, которые невозможно пересказать в хронологическом порядке. "Однажды в Америке" — это воспоминание о жизни человека, который в течение тридцати лет переосмысливал, снова и снова, все свое существование, конкретные детали и события прошлого.
В результате был создан сценарий длиной почти в пять кинематографических часов. В 1980 году Серджио Леоне встретился с Арноном Милчаном из Warner Brothers, и уже через несколько дней было принято решение о финансировании съёмок, в том числе и потому, что Роберт Де Ниро согласился сыграть Лапшу.
Саундтреки Эннио Морриконе являются неотъемлемой частью фильма. Композитор создал музыку ещё в середине семидесятых годов, и во время съемок Серджио для вдохновения актеров постоянно её включал. Фильм снимался в течение девяти месяцев в Париже, на озере Комо, в Нью-Йорке, Риме, Майами, Венеции, Нью-Джерси и Монреале.
На последних этапах редактирования возникла проблема с длительностью фильма: окончательная версия имела продолжительность четыре часа и двадцать минут. Киностудия Warner Brothers рассчитывала на фильм продолжительностью не более 160 минут. В результате американская версия, в которой сцены были переизданы в хронологическом порядке и не были одобрены Серджио Леоне, длилась 1 час 34 минуты, в то время как европейская версия, представленная в Каннах в мае 1984 года, длилась 3 часа 49 минут. Из фильма были исключены несколько эпизодов, но благодаря семье Леоне, настойчивости итальянского Фонда кино при поддержке Gucci и Правообладателя New Regency, они были восстановлены в тех местах, где Серджио первоначально и намеревался их использовать. Реконструированная версия длится 4 часа и 15 минут.
Киностудии Warner Brothers также не понравилось, что Америка в фильме больше не является страной, где сбываются мечты, что власть ничего не решает, а антигерой Лапша с аурой эпического персонажа, изгнанник, который больше не может вернуться домой, потому что дом существует только в его воспоминаниях.
Серджио Леоне не стало в 1989 году, когда он смотрел дома фильм Роберта Уайза "Я хочу жить".