Самым тяжелым боем для Флойда стал поединок против Андреса Гуерреро в мае 2013 года. Гуерреро был опытным и мощным соперником, экс-чемпиона мира в двух весовых категориях, который имел репутацию тяжелого бойца. Майвезер выступал после года перерыва и пережил личную трагедию в виде смерти своего близкого друга и тренера Роджера Мейвезера. Некоторые эксперты и поклонники бокса считают, что это был один из самых трудных боев в карьере Майвезера. Однако, несмотря на то, что Гуерреро действительно смог достаточно хорошо держаться и показал хорошую подготовку, Майвезер контролировал бой и выиграл его единогласным решением судей.
Он продемонстрировал свою ловкость, скорость и высокий уровень техники бокса, а также смог избежать опасных ударов Гуерреро. Таким образом, хотя бой с Гуерреро был одним из самых тяжелых в карьере Майвезера, он продолжал демонстрировать свой профессионализм и доминировать в ринге. Этот бой также показал, что Майвезер способен справиться с тяжелыми соперниками и оставаться на вершине своей формы.