Италия
Рожер II
В 1147 году Мануил впервые столкнулся с основателем и первым королем Сицилийского королевства Рожером II. Флот последнего ограбил ромейские Коринф, Эвбею и Фивы. Усугубило положение ромеев то, что половцы совершили набег на Балканы. В 1149 году Рожер II отправил сицилийского флотоводца Георгия Антиохийского с 40 кораблями на Константинополь. Сицилийцы разорили несколько вилл в окрестностях и выпустили стрелы в сторону императорского дворца. Посчитав дело сделанным, безнаказанно удалились.
В феврале 1154 года сицилийским королем стал сын Рожера II - Вильгельм I. Против него подняли восстание в юго-восточной италийской Апулии. Также грозил войной герцог Швабии Фридрих Барбаросса. Это сподвигло Мануила к вторжению на Итальянский полуостров. Отправил в 1155 году в Апулию двух севастов (генералов) Михаила Палеолога и Иоанна Дуку. В это время, против Вильгельма восстала местная знать во главе с Робертом III Лорителло.
Папа Римский
Ромеи захватили Бари, ранее бывший столицей византийского Катепаната Италии. Затем сдались Трани, Джовинаццо, Андрия, Таранто и Бриндизи.
Забрезжила надежда на восстановление Римской империи. Для этого нужна уния православной и католической церквей, на чём настаивали посланцы папского государства. Римские папы издавна были согласны на заключение альянса с Восточной Римской империей. Папа Адриан IV заинтересовался предложением предложением Мануила о выплате 5000 фунтов золота папской курии. По сути взяткой. Союз заключили.
Однако местные бароны не получили никаких выгод от ромеев и утратили энтузиазм. Сицилийцы отбили Апулию, а византийское подкрепление не успело из порта Анкона.
Византийский историк Никита Хониат сообщает, что ромеи ушли из Италии и больше никогда не возвращались.
Завершение альянса с Папой Римским
Несмотря на поражение Мануил продолжает предлагать унию Святому Престолу. Однако, унию не хотели принимать Православная церковь и народ Византии. В результате, не состоялась.
Политика ромеев в Италии
Мануил потерпев прямое поражение решил организовать сопротивление попыткам южногерманских Гогенштауфенов по присоединению Италии. Помогает деньгами Ломбардской лиге. На эти средства восстановили стены Милана. Помощь ромеев помогла ополчению Ломбардской лиге разгромить войска Фридриха Барбаросы в битве при Леньяно 29 мая 1176 года. Вследствие этого ромеи установили союзнические отношения с Кремоной, Павией и множество других лигурийских городов. Даже Генуя, и Пиза пошли на сближение с Византией. Но только не Венеция. Она содействовала подписанию мирного договора между Ломбардской лигой и германскими Гогенштауфенами.
На этом влияние ромеев в этом регионе закончилось.
Политика на Балканах
На Балканском полуострове Мануил стремился сохранить территории, завоеванные при византийском императоре из Македонской династии Василии II.
Совершил поход в так называемую Старую Сербию (исконные сербские земли), заставив сербов признать вассальный статус. Провёл ряд набегов на венгров в районе реки Савы. В 1167 году отправил в Венгрию армию из 15 000 воинов под началом византийского военачальника Андроника Контостефан. Тот разбил венгров. К Византии отошли Срем, Босния и Далмация. К 1168 году всё восточное побережье Адриатики стало византийским.
Младшего брата короля Венгрии и Хорватии Иштвана III - Белу III отправили в Константинополь для обучения. Бела получил титул деспота. Перед отъездом Бела поклялся Мануилу, что всегда будет «учитывать интересы императора и ромеев». И сдержал своё слово: не пытался вернуть отнятые земли.
Киевская Русь
В конце 1140-х годах, в Киевской Руси три силы:
- киевский князь Изяслав Мстиславич, связанный с венгерским королём Гезой II, враждебный к ромеям
- князь Ростово-Суздальский Юрий Долгорукий, нейтральный к ромеям
- галицкий князь Владимир Володаревич, союзник ромеев
Но с приходом к власти нового галицкого князя Ярослава, тот стал союзником венгров.
В 1164—1165 годах двоюродный брат Мануила — Андроник Комнин — сбежал к Ярославу Галицкому. Мануилу с трудом удалось уговорить кузена вернуться. С новым киевским князем Ростиславом заключили договор о военной взаимопомощи.
С Ярославом также удалось договориться. Пропустил войска ромеев. Первое войско самостоятельно вошло в Венгрию через Южные Карпаты, второе через земли Ярослава. Византийцы разорили Трансильванию.