Имеются данные о том, что мутации BRCA как триггерный фактор рака молочной железы приводят и к проблемам с фертильностью и ухудшению качества ооцитов у молодых пациенток. Также пациентки обеспокоены проблемами фертильности и планирования семьи в связи с предстоящим гонадотоксичным лечением, которое может привести к бесплодию.
В этом обзоре представлен анализ литературы о связи между мутациями BRCA и бесплодием, возможных вариантах сохранения фертильности и их безопасности.
Цель состоит в том, чтобы составить общее резюме недавних исследований для консультирования носителей мутации BRCA о методах сохранения фертильности и их последствиях.
Мутации в этих генах недавно были предложены в качестве факторов риска преждевременной недостаточности яичников, что является еще одной потенциальной угрозой для молодых пациенток.
Гены BRCA1 и BRCA2 принадлежат к семейству генов репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), которые играют ключевую роль в сохранении целостности ДНК.
Повреждение ДНК является особенно серьезной проблемой для неделящихся или медленно делящихся клеток, где невосстановленные повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться с течением времени, что объясняет связь между мутациями BRCA, злокачественными новообразованиями молочной железы/яичников и «старением» ооцитов.
Целостность ДНК важна для нормального клеточного цикла и, поскольку важность высокоточной репарации ДНК для клеточного цикла неоспорима, механизмы репарации ДНК должны правильно работать в случае повреждения ДНК.
Когда в ДНК происходит двухцепочечный разрыв (DSB); повреждение распознается комплексом MRN , который стыкуется с местом повреждения, образуя платформу, на которой другие родственные белки накапливаются и пытаются восстановить повреждение.
Белком, который играет существенную роль в распознавании повреждений ДНК, особенно чувствительных к изменениям в структуре хроматина, является 53BP1, который, следовательно, также активирует ATM, белок, который играет центральную роль в проведении репарации DSB посредством гомологичной рекомбинации (HR).
Если повреждение не может быть восстановлено - происходит остановка клеточного цикла. Либо повреждение восстанавливается с помощью гомологичной рекомбинации (HR) посредством процесса, опосредованного BRCA2, RAD51 и DMC1.
Механизм развития недостаточности яичников, связанной с BRCA, возможно связан с нарушением репарации DSB, и, поскольку накопленные повреждения ДНК в ооцитах запускают апоптоз – у носителей BRCA более низкий уровень АМГ.
Также считается, что эти гены играют роль в ремоделировании хроматина, сохранении длины теломер даже в эмбриогенезе, что может объяснить их возможную связь с бесплодием наряду с онкогенезом.
У мышей с дефицитом BRCA1 наблюдался худший ответ на стимуляцию яичников, меньший размер помета и дефекты в формировании митотического веретена, а у мышей с дефицитом BRCA2 повышена частота ядерных аномалий и снижено количество гамет.
Гистопатологическое исследование яичников человека показало, что у носителей мутации BRCA, перенесших овариэктомию с целью снижения онкориска, меньше фолликулов, чем у женщин, перенесших овариэктомию по другим причинам.
Другой механизм, с помощью которого эти мутации могут способствовать преждевременной недостаточности яичников, можно объяснить предварительными результатами исследованиями, предполагающими, что фиброз начинается на более ранней стадии в яичниках с BRCA мутациями по сравнению с BRCA-отрицательными и этот повышенный фиброз является отягчающим шагом к прогрессированию рака.
Здоровые носители мутации BRCA
Будут ли супрафизиологические уровни гормонов, связанные со стимуляцией ооцитов негативно сказываться течении онкологического процесса, связанного с мутациями BRCA?
Исследование случай-контроль с участием 941 носителей BRCA1/2, проведенная Gronwald et al. установило, что нет повышенного риска развития рака яичников при лечении бесплодия. Недавние метаанализы показали отсутствие корреляции с циклами ЭКО и заболеваемостью раком молочной железы.
Носители мутации BRCA с диагностированным раком
Другой спорной темой является предполагаемое увеличение негативного влияния химиотерапии на овариальный резерв при наличии мутаций BRCA.
Недавнее исследование показало, что у пациентов, получающих лечение FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) химиотерапию, добавление доцетаксела вызывало снижение овариального резерва, но этот негативный эффект не потенцируется присутствием патогенной мутации BRCA.
Подобные выводы сообщались в исследовании, проведенном на мышах; присутствие мутации BRCA не усугубляло негативный эффект химиотерапии на овариальный резерв.
Заключение
Предполагается, что носители мутации BRCA1 имеют склонность к преждевременной менопаузе .
- В этой статье были рассмотрены наиболее популярные темы для консультирования по вопросам онкофертильности при мутации BRCA у молодых носителей.
- Подход к таким пациентам должен быть персонализирован в соответствии с болезнью пациента, возрастом, анамнезом и прогнозом.
- Консультирование должно проводиться совместно со специалистами по генетике, онкогинекологии, репродукции и психологии.
- При проведении консультации важным является упоминание о возможной связи между мутациями BRCA и бесплодием, поскольку это имеет большое значение в контексте планирования семьи и сохранения фертильности.
