Эндометриозом страдают 10% женщин репродуктивного возраста во всем мире, а среди женщин с бесплодием от 25 до 50% . В соответствии с этим данное заболевание считается одним из основных показаний к применению вспомогательных репродуктивных технологий.
Механизмы связи эндометриоза и бесплодия следующие:
- нарушение анатомии малого таза
- наличие местной воспалительной среды, потенциально способной повлиять на взаимодействие сперматозоидов и блестящей оболочки и препятствующие оплодотворению гамет
- повреждают ткани яичника, торможение физиологической миграции оплодотворенной яйцеклетки по фаллопиевым трубам.
Женщины с эндометриозом могут столкнуться с проблемами даже во время цикла ВРТ. Например, у этих пациенток был продемонстрирован повышенный риск неожиданно плохого ответа яичников и меньшее количество полученных ооцитов. Также предполагается, что эндометриоз отрицательно влияет на качество ооцитов . Тем не менее, основываясь на недавних мета-анализах, более низкий уровень успеха процедуры ЭКО не был последовательно продемонстрирован у женщин с эндометриозом и эндометриомами, подтверждая идею о том, что ЭКО может каким-то образом преодолевать вредные последствия, связанные с заболеванием. В этом контексте представление о том, что эндометриоз сам по себе является причиной снижения компетентности ооцитов и молекулярных изменений в гранулезных клетках, подтвердило гипотезу о том, что интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ), а не обычное ЭКО , может преодолеть повреждение ооцитов и, следовательно, привести к лучшим результатам ВРТ. Данные литературы на этот счет противоречивы. Сравнивая ооциты сиблингов (2-х сестер), Komsky-Elbaz et al. показали, что ИКСИ приводит к более высокой частоте оплодотворения и большему количеству эмбрионов по сравнению с ЭКО у пар с эндометриозом III–IV стадий. И наоборот, Tan et al. предположили, что особая хрупкость ооцитов при эндометриозе может способствовать травматизации, связанной с микроинъекциями, возражая против систематического использования ИКСИ. По данным Scarafia и соавт., результаты ИКСИ и ЭКО были сопоставимы у женщин с эндометриомами.
Целью исследования было сравнение показателей успеха при оплодотворении ооцитов методом ЭКО у женщин с эндометриозом и без него в парах без мужского фактора бесплодия.
Методы Это ретроспективное сопоставимое исследование случай-контроль с участием 314 пациенток, перенесших циклы ЭКО в период с января 2014 г. по декабрь 2020 г. Женщины с эндометриозом были подобраны в соотношении 1:1 к пациенткам, получавшим ВРТ по другим показаниям, с учетом возраста (± 6 месяцев), количество извлеченных ооцитов (± 1) и период исследования. Пары должны были соответствовать следующим критериям включения: возраст женщины от 18 до 42 лет на день забора ооцитов. Критерии исключения включали карты с противоречивыми или неполными данными, случаи ПГТ-А и случаи с показаниями к ИКСИ (наличие мужского фактора бесплодия или предшествующие -циклы ЭКО с полной неудачей оплодотворения). Основные показатели исхода включали полную неудачу оплодотворения, частоту оплодотворения, качество эмбриона, кумулятивную частоту клинической беременности и частоту живорождения.
Полученные результаты
Всего в исследование было включено 314 женщин, прошедших процедуру ЭКО. Исходные характеристики двух подгрупп представлены ниже.
Группа пациентов с эндометриозом имела более низкий ИМТ, более высокие уровни АМГ и более короткую продолжительность бесплодия и чаще проходила лечение агонистом ГнРГ. Другие оцененные переменные существенно не различались между двумя группами. Специфические характеристики спермы партнеров на момент процедуры также были сходными.
Основные результаты в двух группах проиллюстрированы в Таблице 3.
- Общая частота неудачных попыток оплодотворения, частота оплодотворения, количество эмбрионов на стадии дробления, количество бластоцист и количество полученных бластоцист не отличались между двумя группами.
- Частота клинической беременности после переноса свежего эмбриона, а также кумулятивная частота наступления беременности, частота имплантации и частота рождения живых детей показали аналогичные результаты у женщин с эндометриозом и без него. Количество высококачественных эмбрионов на стадии дробления было выше в группе с эндометриозом по сравнению с по сравнению с контрольной группой.
- Отношение шансов (ОШ) для полной неудачи оплодотворения и коэффициента живорождения у пациенток с эндометриозом составило 0,66 (95% ДИ 0,18–2,38, р = 0,52) и 1,51 (95% ИК 0,97–2,36, р = 0,07) соответственно. Учитывая различия, полученные в исходных характеристиках (AMГ, ИМТ, продолжительность бесплодия и протокол стимуляции), мы контролировали переменные в многомерной регрессионной модели. Результаты были следующими: ОШ = 1,15; 95% ДИ, 0,174–7,79 (p = 0,89) для полного отказа от оплодотворения и OR = 1,57; 95%IC, 0,83–2,95 (p = 0,16) для живорождения.
Дискуссия
У пациентов с эндометриозом наблюдались изменения, потенциально нарушающие процессы оплодотворения и развития эмбриона, которые можно обнаружить на разных уровнях.
Во-первых, перитонеальная жидкость женщин с эндометриозом обогащена активированными макрофагами (отмечен повышенный уровень интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли -a (TNF-α) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β)). Считается, что эти цитокины влияют на взаимодействие сперматозоидов с ОКК, а также на связывание сперматозоидов с блестящей оболочкой, препятствуя процессу оплодотворения. Следует отметить, что этот механизм может играть вредную роль in vivo, но не в контексте ЭКО, поскольку в последнем случае ОКК не подвергаются воздействию перитонеальной среды.
Во-вторых, внутрифолликулярная среда женщин с эндометриозом характеризуется функциональным изменением клеток гранулезы за счет снижения уровня экспрессии и активности ароматазы Р450 и, как следствие, аномальной выработкой эстрадиола. Кроме того, было показано, что гранулезные клетки вырабатывают чрезмерное количество активных форм кислорода, потенциально активируя оксидативный стресс эндоплазматического ретикулума и повреждая митохондрии. Общим последствием этого может быть нарушение созревания ОКК, апоптоз фолликулов и нарушение обмена веществ.
В-третьих, некоторые отчеты подтверждают идею о том, что у женщин с эндометриозом ухудшается качество ооцитов. В ооцитах женщин с эндометриозом наблюдали повышенную потерю кортикальных гранул и уплотнение блестящей оболочки. Также была описана ограниченная способность незрелых ооцитов к созреванию in vitro (IVM) . Наконец, ооциты от женщин с эндометриозом будут содержать меньше митохондрий, поскольку большинство из них являются аномальными, что может влиять на снижение качества ооцитов.
Поэтому была выдвинута гипотеза, что оплодотворение методом ИКСИ лучше, чем ЭКО и может преодолеть некоторые из этих пагубных последствий эндометриоза на репродуктивный процесс . Обоснование этой гипотезы заключается в том, что для выполнения ИКСИ клетки кумулюса необходимо отделить от ооцитов, снижая уровень окислительного стресса. Кроме того, инъекция ооцита непосредственно в ооплазму позволит преодолеть любое нарушение связывания сперматозоидов с клетками кумулюса, а также любые трудности с проникновением в блестящую оболочку. После ИКСИ наблюдались более высокая частота оплодотворения и более низкая частота полной неудачи оплодотворения, а так же триплоидного оплодотворения по сравнению с ЭКО.
Представленные результаты исследования подтверждают идею о том, что механизмы бесплодия, связанные с эндометриозом, не оказывают пагубного влияния при оплодотворении методом ЭКО.
В нашем исследовании частота оплодотворения в группе с эндометриозом после ЭКО составила 78% и 75% у женщин с эндометриозом и без него соответственно. В целом, учитывая сходные результаты, полученные по сравнению с пациентками с бесплодием без заболевания, результаты настоящего ретроспективного исследования показывают, что ЭКО можно эффективно проводить у пациенток с эндометриозом и и их партнеров с нормозооспермией (с точки зрения подвижности и концентрации).
В исследовании контрольная группа была хорошо спланирована, чтобы соответствовать группе случая в соответствии с возрастом женщин, а также количеством извлеченных ооцитов, что нормализовало различия в овариальном резерве, ожидаемые у женщин с эндометриозом.
Это исследование может на первый взгляд показаться неожиданным, поскольку оно контрастирует с общепринятым мнением о том, что эндометриоз может снижать частоту оплодотворения, имплантации, беременности и живорождения у женщин, прошедших процедуру. В недавнем исследовании (Invernici D and al.[9]), посвященном возможному неблагоприятному влиянию заболевания на реакцию яичников и развитие эмбриона в когорте женщин с хорошим овариальным резервом, авторы сообщили о более высокой частоте неожиданного плохого ответа при проведении процедуры ЭКО и меньшем количестве полученных ооцитов. Частота оплодотворения и число женщин, у которых не получены эмбрионы хорошего качества, были одинаковыми у женщин с эндометриозом и без него. Несмотря на более длительную стимуляцию и более высокие дозы гонадотропина, используемые у женщин с эндометриозом, не было продемонстрировано различий в степени успешности процедуры, кумулятивная частота клинической беременности и частота живорождения были очень схожими.
Наши настоящие результаты подтверждают эти данные. Важно отметить, что более высокая частота неожиданно плохого ответа в процедуре ЭКО и меньшее количество ооцитов, полученных у женщин с эндометриозом, можно оправдать небольшой, но значительно более высоким уровнем АМГ в группе с эндометриозом, чем в контрольной группе.
Количество пациенток включенных в исследование(n = 157 в каждой группе), достаточно для выявления увеличения общей недостаточности оплодотворения в соответствии с данными Komsky-Elbaz et al. [15]. Авторы не смогли подтвердить эти выводы. Несмотря на сильные стороны исследования, так же имеются некоторые ограничения. Первое, это ретроспективный дизайн исследования, только рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) могут дать надежный ответ. Во-вторых, около 70% контрольной группы составили пациентки с необъяснимым бесплодием. Нельзя исключить наличие минимального эндометриоза в некоторых из этих случаев. Однако с клинической точки зрения это возможное ограничение не препятствует основному выводу исследования (т. е. ИКСИ не рекомендуется), поскольку большинству женщин с необъяснимым бесплодием в настоящее время не проводят диагностическую лапароскопию перед операцией. Еще одно ограничение исследования связано с тем, что авторы не рассматривали морфологию сперматозоидов в качестве конкретного критерия, который следует использовать для выбора стратегии ЭКО. Следует учитывать, что, поскольку влияние морфологии сперматозоидов на успех ЭКО еще предстоит выяснить, этот параметр часто не оценивается в день проведения ЭКО, даже в очень хорошо спланированные исследования.
Заключение Диагноз эндометриоза не оказывает негативного влияния на эффективность ЭКО; таким образом, метод оплодотворение ЭКО может быть эффективно использован у женщин с эндометриозом и без наличия мужского фактора бесплодия . Этот вопрос имеет клиническое значение для врачей в помощи принятии решения о методе оплодотворения.