Организм любого животного изначально состоит из одной клетки. Затем в процессе роста и развития она делится, и чем крупнее взрослая особь, тем больше делений нужно осуществить. При каждом делении клетки ее ДНК удваивается, и в процессе удвоения в этой молекуле могут появиться ошибки — мутации. Некоторые из таких ошибок приводят к тому, что получившаяся клетка приобретает возможность неограниченного деления, из-за чего нередко становится родоначальницей раковой опухоли. Мутации могут со временем накапливаться и в ДНК не делящихся клеток. Таким образом, чем крупнее животное и чем дольше оно живет, тем выше вероятность, что оно заболеет раком.
В теле слона огромное количество клеток, примерно в 100 раз больше, чем у человека. Для такого большого числа клеток вероятность, что в какой-то из них произойдут мутации, которые вызовут развитие опухоли, достаточно высока. К тому же слоны живут долго, более 60 лет, это вполне достаточный срок для появления в организме опухоли. Тем не менее опухоли у слонов очень редки. Есть и другие крупные и долгоживущие животные с низкой распространенностью онкологических заболеваний — киты. Неожиданно низкие показатели заболеваемости раком среди крупных животных обратили на себя внимание ученых еще в 1970-х годах и получили название парадокс Пето — по имени английского медика Ричарда Пето.
Поисками ответа на этот вопрос заняты ученые из Института Сенгера (Wellcome Sanger Institute) в Кембридже совместно с сотрудниками других исследовательских центров, включая Лондонское зоологическое общество. «Рак — это заболевание, которое возникает, когда клетка в организме претерпевает серию мутаций в своей ДНК и начинает бесконтрольно делиться, а защитные силы организма не могут остановить этот рост, — говорит руководитель проекта Алекс Каган. — Чем больше клеток у животного, тем выше риск заболеть раком». Эту точку зрения подтверждает ветеринарный патологоанатом Лондонского зоологического общества Саймон Спиро: «Клетки можно сравнить с лотерейными билетами: чем их больше, тем больше шансов выиграть джекпот, которым в данном случае является рак. Так что если у вас в тысячу раз больше клеток, чем у человека, то у вас должен быть в тысячу раз больший риск заболеть раком». С этой точки зрения есть некоторые виды китов, которые не смогут достичь годовалого возраста, не заболев раком, потому что у них очень много клеток — несколько квадриллионов по сравнению с людьми, у которых клеток в тысячу раз меньше. Но этого не наблюдается. Например, средняя продолжительность жизни гренландских китов составляет от 100 до 200 лет.
Существует и очень мелкое животное, крайне редко болеющее раком, — это африканский грызун голый землекоп. В 2013 году Вера Горбунова и Андрей Селуанов из Университета Рочестера в Нью-Йорке предположили, что в организме землекопов образование опухолей предотвращает гиалуроновая кислота.
В 2015 году онколог Джошуа Шифман из Университета Юты, специалист по эволюции рака Карло Марли из Аризонского университета и их коллеги использовали данные из издания Elephant Encyclopedia, где указывается информация о всех рождениях и смертях слонов в неволе, а также данные о смерти животных более 30 видов в зоопарке города Сан-Диего. По подсчетам ученых, от онкологических заболеваний умирает всего 5 % слонов, что значительно меньше по сравнению с другими животными (у человека этот показатель достигает 17 %). Авторы исследования указали и возможную причину редкого образования опухолей у слонов. Как оказалось, в геноме африканского слона содержится 40 копий гена, который кодирует белок р53, а от него зависит один из важнейших механизмов предупреждения рака. Если у клеток возникают повреждения ДНК, которые могут породить опухоли, белок р53 предотвращает их деление, пока в клетке не произойдет репарация ДНК или не сработает механизм клеточной смерти. У индийских слонов также много копий данного гена — от 30 до 40. Исследование согласуется с работой, опубликованной ранее на сервере препринтов bioRxiv, где также обнаруживалось 40 копий гена р53 в геноме слона.
У людей всего две копии этого гена, также как и у ближайшего ныне живущего эволюционного родственника слонов — капского дамана (Procavia capensis). Дополнительные копии, вероятно, накопились миллионы лет назад, когда ген случайно дублировался много раз в геноме кого-то из предков слонов.
Чтобы изучить, как белок р53 предотвращает опухоли, исследователи облучали культуры клеток африканского слона ионизирующим излучением, которое повреждает ДНК. Джошуа Шифман говорит, что они ожидали сверхбыстрого восстановления поломок в ДНК, но вместо этого обнаружили, что клетки слонов с поврежденной ДНК погибают значительно быстрее, чем клетки человека в аналогичной ситуации. Видимо, белок p53 заставляет поврежденные клетки погибнуть быстрее, чем они успеют дать начало опухоли. Теперь Джошуа Шифман и его коллеги намерены провести эксперименты с клетками человека, вставив в их геном дополнительные копии данного гена.
В 2018 году исследователи из Чикагского университета предположили, что у слонов также должно быть больше копий других генов, помогающих сдерживать появление злокачественных опухолей. Эту гипотезу они проверили, посчитав в геноме африканских лесного и саванного слонов, азиатского слона, даманов, ламантинов, ряда грызунов, псовых и приматов количество генов семейства LIF — факторов подавления лейкемии. Большинство из них у млекопитающих давно не работает и поэтому называется псевдогенами.
Однако у всех видов слонов, а также их ближайших родственников — даманов и ламантинов — один такой ген «восстал из мертвых» и вновь стал функциональным. Это ген LIF6. Он активируется белком, кодируемым p53, и его экспрессия приводит к появлению одноименного белка LIF6. Это вещество, в свою очередь, внутри потенциально опасных клеток направляется к митохондриям и создает в их мембране крупные отверстия. Это серьезно нарушает работу митохондрий, и они погибают. А поскольку работа данных органоидов заключается в обеспечении клетки энергией, то погибает и сама клетка. В результате раковая опухоль уничтожается в зародыше.
Авторы работы определили время, когда ген LIF6 снова стал функциональным. Это произошло 25–30 миллионов лет назад, примерно тогда же, когда предки слонов стали увеличиваться в размерах. Тем не менее нельзя сказать, что у этих животных псевдогены вернулись в рабочее состояние специально. Скорее всего, восстановление их функциональности произошло случайно, и уже после этого предшественники слонов, ламантинов и даманов «тронулись в рост».
В нынешнем исследовании ученые Института Сенгера и их коллеги изучили ряд млекопитающих, которые умерли естественной смертью в Лондонском зоопарке. Они включали львов, тигров, жирафов, хорьков и кошачьих лемуров. Кроме того, в исследование были включены голые землекопы из другого центра. Ученые выделили клетки крипт кишечника всех этих животных и изучили их геномы. Эти клетки, известные под названием «бескаемчатые энтероциты», располагаются в трубчатых углублениях (криптах) слизистой оболочки кишечника, они активно делятся и при перемещении их крипты наружу способны дифференцироваться в другие типы клеток кишечного эпителия. «Они постоянно пополняются стволовыми клетками и являются первоклассным способом сравнения геномов. Мы использовали их для подсчета количества мутаций, которые каждый вид накапливал каждый год, — говорит Алекс Каган. — То, что мы обнаружили, было очень поразительным. Количество мутаций, накапливаемых каждым из видов за год, чрезвычайно варьировалось. По сути, было обнаружено, что долгоживущие виды накапливают мутации медленнее, а короткоживущие — быстрее. Например, у людей мы получаем около 47 мутаций в год, а у мышей — около 800 мутаций в год. Последние живут около 4 лет. Средняя продолжительность жизни человека составляет 83,6 года».
Кроме того, было обнаружено, что в конце жизни у всех изученных животных накопилось около 3200 мутаций. «Поразительно одинаковое количество мутаций в конце жизни разных животных, хотя пока неясно, является ли это причиной старения», — говорит Алекс Каган.
Однако остается неясным, как именно долгоживущие животные ухитряются замедлять скорость мутаций ДНК. Кроме того, связь между частотой мутаций и продолжительностью жизни была установлена только для животных с продолжительностью жизни от низкой до средней. «Мы можем изучать только существ, которые умерли естественной смертью, и очень долгие жизни будут редкостью по определению, — говорит Саймон Спиро. — Нам придется подождать, чтобы получить эти данные».
Ученые также намерены расширить свой проект и исследовать не только млекопитающих, но также рептилий, насекомых и даже растения. «Социальные насекомые, такие как муравьи, особенно интересны, — отмечает Алекс Каган. — Рабочие муравьи и их королева имеют одинаковый геном, но королева живет 30 лет, тогда как рабочие живут один или два года. Это говорит о том, что королева может активировать лучшую репарацию ДНК, хотя могут быть и другие объяснения».
Алекс Каган добавляет, что лабораторные мыши, которые используются в экспериментах по изучению рака, могут быть не оптимальной моделью для исследований из-за очень короткой продолжительности жизни. «Теперь мы можем подумать о поиске гораздо более долгоживущих видов, которые могут быть более актуальными и полезными моделями для понимания устойчивости к раку», — заключил он.