Внутриматочная инсеминация (ВМС) со стимуляцией яичников обычно используется для лечения пациенток с ановуляцией, сексуальной дисфункцией, бесплодие по мужскому фактору и бесплодием неясного генеза. Сообщалось, что многие факторы успешность исхода ВМС, включая возраст женщины, продолжительность бесплодия, тип бесплодия, количество зрелых фолликулов, концентрацию эстрадиола в день запуска, количество сперматозоидов и основной размер фолликула перед проведением манипуляции.
Во время цикла ВМС, если спонтанного всплеска ЛГ не происходит, ХГЧ обычно используется для запуска овуляции. Однако не было достигнуто единого мнения относительно оптимального времени запуска для размера ведущего фолликула. С другой стороны неизвестно наблюдается ли зависимость от спонтанного всплеска ЛГ и влияет ли он на размер ведущего фолликула и на успешность ВМС. Предыдущие исследования сообщали о противоречивых результатах относительно оптимальных размеров фолликулов в диапазоне от 15-28 мм.
Летрозол является обратимым, сильнодействующим ингибитором ароматазы третьего поколения, который использовался в качестве дополнительного средства для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе. В последние 2 десятилетия он также использовался в качестве препарата для стимуляции овуляции как для ЭКО, ИКСИ и ВМС. По сравнению с цитратом кломифена у летрозола отсутствует антиэстрогенный эффект, который позволяет избежать взаимодействия цервикальной слизи и морфологии эндометрия. Он также имеет мало побочных эффектов и так же эффективен, как другие методы стимуляции овуляции. Также было обнаружено, что летрозол улучшает функцию лютеиновой фазы и поддерживает относительно более низкую концентрацию эстрадиола. Учитывая эти уникальные характеристики летрозола, недавние исследования все чаще стали фокусироваться на факторах, влияющих на показатель успеха в циклах летрозола и ВМС.
Целью настоящего исследования была оценка связи между размером фолликулов и исходами беременности при применении летрозола. В клинической практике, если спонтанный всплеск ЛГ не происходит, врачи могут определить время запуска на основе размера ведущего фолликула. В настоящем исследовании все циклы были разделены на две группы:
- группу триггера ХГЧ
- группу спонтанного всплеска ЛГ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Изучаемая популяция и дизайн
Это ретроспективное когортное исследование было в период с января 2010 по май 2021 года. Все пары прошли базовые тесты на бесплодие, которые включали ФСГ, ЛГ на 3-й день цикла, эстрадиол, прогестерон, пролактин, антимюллеровский гормон, трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВС) малого таза и гистероскопия для пациентки и анализ спермы для партнера-мужчины.
Критерии включения были следующими:
- Возраст женщины моложе 40 лет
- ФСГ на 3-й день цикла менее 10 мМЕ/мл
- Фаллопиевы трубы пациентки и нормальная полость матки по данным гистеросальпингографии
- Концентрация сперматозоидов более 10 миллионов сперматозоидов/мл
Были включены только пациенты, у которых была одна из следующих причин бесплодия:
- овуляторная дисфункция;
- необъяснимые факторы;
- умеренные мужские факторы;
- сексуальная дисфункция (сексуальная дисфункция включает в себя как мужскую так и женскую сексуальную дисфункцию)
Пациентки, проходившие стимуляцию овуляции с помощью препаратов, отличных от летрозола, также были исключены.
Протоколы стимуляции яичников
Пациентки начали стимуляцию яичников на 3-й день менструального цикла. Пациенткам давали 2,5 мг / 5 мг перорального летрозола один раз в день в течение 3-5 дней. Дозировка и продолжительность приема летрозола были определены в соответствии с индексом массы тела (ИМТ) пациентки и продолжительностью менструального цикла. Как правило, чем длиннее менструальный цикл и чем больше значение ИМТ, тем больше дозировка и тем больше продолжительность приема летрозола. Начиная с 10-го дня цикла, каждые 2 дня проводились рутинный ультразвук и гормональные измерения для мониторинга роста фолликулов. На 10-й день цикла добавляли 75 МЕ гонадотропины. Продолжительность приема гонадотропинов варьировалась в зависимости от реакции фолликула. Для запуска пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев:
- наблюдался незначительно повышенный уровень ЛГ (10 мМЕ/мл < ЛГ ≤15 мМЕ/мл), а средний диаметр ведущего фолликула достиг 16 мм;
- нет явных признаков повышения уровня ЛГ (ЛГ ≤10 мМЕ/ мл), а средний диаметр ведущего фолликула достиг 18 мм.
В общей сложности было введено 5000 МЕ ХГЧ для индукции овуляции. При значительном повышении уровня ЛГ (ЛГ >15 мМЕ/ мл) в течение 24 часов проводилась ВМС. Циклы лечения летрозолом более чем с тремя доминантными фолликулами были отменены. Все измерения фолликулов проводились опытными врачами с использованием аппарата Voluson E8 вагинальным датчиком. Размер фолликула оценивали путем усреднения двух диаметров фолликулов, перпендикулярных друг другу.
Подготовка спермы
После 2-3 дней воздержания образцы спермы получали с помощью мастурбации, а затем разжижали в течение 15-20 минут. После этого образец промывали трехслойным центрифугированием с градиентом плотности с использованием изолята. ВМС проводили через 38-41 ч после запуска с помощью мягкого катетера. За цикл проводилось только одно введение.
Первичные результата и определения
Первичным результатом исследования была частота клинической беременности. Вторичные исходы включали биохимическую
частоту наступления беременности, частоту многоплодной беременности , соотношение количества плодных яиц к количеству фолликулов, частоту живорождений, частоту выкидышей и частоту внематочной беременности.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В это исследование было включено в общей сложности 3797 циклов ВМС от 3351 пациента. Среди них 1792 цикла (47,2%) были отнесены к группе спонтанного повышения уровня ЛГ , а остальные циклы были отнесены к группе триггера ХГЧ.
Триггерная группа ХГЧ
В общей сложности 1838 пациентов, которые прошли 2005 циклов ВМС в период с января 2010 по май 2021 года, были включены в триггерную группу ХГЧ (триггерный день ЛГ ≤15 мМЕ/мл). Не было отмечено существенных различий в возрасте, ИМТ, концентрации основного гормона или продолжительности бесплодия между группами. Не было обнаружено статистически значимых различий между группами по толщине эндометрия, концентрации прогестерона в триггерный день и отмене цикла. Когда размер фолликула был меньше 18 мм, у пациенток были значительно более высокие показатели клинической беременности (P = 0,005), биохимической беременности (P = 0,017), продолжающейся беременности (P = 0,004) и живорождения (P = 0,008). Отношение количества плодных яиц к количеству фолликулов также было сходным.
Группа спонтанных всплесков ЛГ
Было обнаружено, что частота наступления беременности была значительно выше, когда размер фолликула составлял менее 14 мм, чем когда размер фолликула был более 20 мм (OR 0.533, 95% ДИ от 0,308 до
0,923, Р = 0,025). Результаты показали статистически значимое увеличение вероятности клинической беременности с увеличением по продолжительности цикла (OR 1,087, 95% ДИ 1,028- 1,149, Р = 0,003). В
то же время было продемонстрировано, что продолжительность бесплодия связана со снижением вероятности клинической
беременности (ОШ 0,880, 95% ДИ от 0,809 до 0,959, Р = 0,003). По сравнению с пациентками, у которых на момент запуска был только один ведущий фолликул, у пациенток с двумя ведущими фолликулами вероятность наступления клинической беременности была в 2,569 раза выше (OR 2,569, 95% ДИ 1,258 - 5,246, Р = 0,010).
Обсуждение
Это ретроспективное когортное исследование 3797 циклов ВМС с летрозолом и гонадотропинами показало, что
фолликулы в диапазоне 16,1–18,0 мм были связаны с более высокой клинической частотой наступления беременности, чем фолликулы размером более 18,0 мм в триггерной группе ХГЧ. Более того, частота наступления беременности снизилась после увеличения размера фолликула в группе спонтанного повышения уровня ЛГ. Фолликулы в диапазоне 14,1–16,0 мм были связаны с более высокой клинической частотой наступления беременности, чем фолликулы шириной более 20,0 мм, тогда как фолликулы в диапазоне 14,1–20,0 мм приводили к аналогичным исходам беременности. Кроме того, увеличение количества доминантных фолликулов увеличивало вероятность беременности в группе со спонтанным всплеском ЛГ. Предполагается, что фолликулы можно классифицировать как незрелые (<15 мм), зрелые (15-23 мм) и постзрелые (>23 мм). Следовательно, слишком много крупных фолликулов (≥20 мм) может привести к снижению шансов на зачатие. Рекомендуем вводить ХГЧ один раз после того, как по крайней мере один ведущий фолликул достигнет 16 мм.
Показатель успешности ВМС у пациенток с различными причинами бесплодия примерно в следующем порядке, от высокого к низкому: сексуальная дисфункция, овуляторная дисфункция, умеренные мужские факторы и необъяснимые факторы.
Не было обнаружено существенной разницы в исходах беременности между подгруппами с различным размером ведущего фолликула в группе спонтанного повышения уровня ЛГ и группе триггера ХГЧ.
В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании наблюдалось, что пациенты, принимавшие летрозол, имели значительно более высокие уровни прогестерона средней лютеиновой кислоты, чем те, кому вводили цитрат кломифена. Поэтому разумно полагать, что использование летрозола для индукции овуляции может сформировать адекватное желтое тело , что тесно связано с хорошей последующей поддержкой лютеиновой фазы. Таким образом, применение летрозола имеет большие преимущества при лечении ВМИ.
Настоящее исследование имеет несколько существенных сильных сторон. Во-первых, насколько нам известно, это крупнейшее популяционное исследование, посвященное стимуляции летрозолом протокол в циклах ВМИ с выборкой размером 3797. Полученные результаты дают клинические рекомендации для последующего применения программы летрозола при ВМС лечении.
Во-вторых, пациенты были разделены на группу со спонтанным и индуцированным пиком ЛГ. С одной стороны, основные профили и эндокринные механизмы у этих двух типов пациентов могут отличаться; поэтому сравнения внутри каждой группы после классификации могут лучше проиллюстрировать их соответствующие характеристики. С другой стороны, последний день измерения фолликулов и день процедуры не совпадают, с интервалом в 0-2 дня (пациентам со спонтанными скачками ЛГ, как правило, вводят ВМС в день или на следующий день после дня измерения, в то время как пациенты в группе со спонтанными скачками ЛГ проходят процедуру через 2 дня после дня измерения). Из-за этого отдельные сравнения не могут оценить предсказуемость размера фолликула в день измерения.
В-третьих, диапазон размеров доминантных фолликулов, который нас беспокоил, был довольно широким, от 14 мм до 22 мм, тогда как размер ведущего фолликула, на который фокусировались предыдущие исследования, был сосредоточен в пределах больших значений