В проекте рекомендаций ESHRE по повторным неудачным имплантациям (RIF, от англ.: recurrent implantation failure) говорится, что имеющиеся данные "не позволяют сделать надежные выводы". Это и только что опубликованный новый "консенсус" позволяют утверждать, что истинный RIF встречается редко и затрагивают менее 5% пациентов ВРТ.
Существуют состояния, которые не поддаются однозначной диагностике. Синдром раздраженного кишечника, туман в голове в период менопаузы, синдром хронической усталости... список можно продолжать. Тем не менее, несмотря на отсутствие научно обоснованного диагноза, эти названия завоевали популярность в обществе и среди специалистов. Нельзя отрицать и симптомы у пациентов. Может ли рецидивирующая имплантационная недостаточность теперь стать еще одним заболеванием, пополнившим этот список?
В проекте рекомендаций ESHRE по RIF, который в настоящее время завершил оценку перед публикацией, RIF определяется как "вторичное явление бесплодия или ВРТ", которое требует исследования только в том случае, если беременность не наступает после переноса "достаточно часто" у пациента, и вероятность последующей беременности "относительно низкая". Это, согласно проекту рекомендаций, может быть определено как суммарная вероятность ниже порога в 60%, основанного на моделях прогнозирования, применимых к данному пациенту. Грубая оценка шансов будет зависеть от возраста пациентки и от того, известен ли (или был известен) плоидный статус перенесенных бластоцист. Однако, в основе всего проекта текста лежит чувство неопределенности в отношении RIF, что его концепция как синдрома, поддающегося диагностике и лечению, "открыта для оспаривания". Действительно, как отметила рабочая группа ESHRE, "имеющаяся доказательная база не позволяет сделать надежные выводы".
В другом "консенсусном" докладе, только что опубликованном, ставится вопрос о том, является ли RIF "реальностью или статистическим обманом". Однако, хотя этот доклад повторяет опасения ESHRE по поводу RIF ("слишком часто оценивается, слишком часто диагностируется и слишком часто лечится без достаточной критической оценки"), он устанавливает четкую границу идентификации - RIF не может быть установлен, пока пациентка не перенесет по крайней мере три неудачных переноса с эуплоидными бластоцистами. Это, объясняют авторы, представляет собой переход от прежних определений, которые обычно основывались на суммарном количестве перенесенных эмбрионов. Таким образом, эксперты пришли к выводу, что "истинный RIF" - крайне редкое явление, встречающееся менее чем в 5% популяции ВРТ. Эта цифра рассчитана на основе модели, в которой кумулятивная частота имплантации составила 95,5% при трех последовательных эуплоидных единичных ЭТ, что позволяет предположить, что верхний предел группы RIF составляет 4,5%.(3,4) Таким образом, "в большинстве случаев неудачи ВРТ оправданы успокоительные меры и продолжение традиционной терапии".
Хотя это заседание было созвано на коммерческой основе, его отчет, недавно опубликованный в журнале Fertility & Sterility, представлен как "консенсусное заявление", поскольку в нем приняли участие "международно признанные эксперты". Их вывод, основанный в основном на данных, полученных при переносе эуплоидных бластоцист для минимизации сбивающих факторов, заключается в том, что, хотя "истинные биологические причины RIF могут существовать у небольшой группы бесплодных людей", они ускользают от доступных в настоящее время инструментов для оценки. Однако, поскольку причины неудачной имплантации разнообразны и многочисленны, а анеуплоидия отмечается как "основная причина", RIF "может быть идентифицирован только при необъяснимой повторяющейся неудаче после переноса эмбрионов хорошего качества - определение, основанное на вероятности, а не на биологии". В ходе исследования у тех, кто соответствует такому определению, следует оценить "все аспекты процесса ЭКО".
В проекте рекомендаций ESHRE также отмечается, что исследования направлены на выявление способствующих или причинных факторов RIF, но даже в случае их выявления рекомендуется проводить только два исследования: факторы образа жизни и толщина эндометрия. Некоторые исследования могут быть "рассмотрены": кариотипирование (оба партнера); УЗИ/гистероскопия; эндометрит; функция щитовидной железы; уровень прогестерона. После этого целый ряд других исследований - многие из них обозначены как "дополнительные" - "не рекомендуются", среди них тесты на восприимчивость эндометрия, тесты на естественные клетки-киллеры и тесты на фрагментацию ДНК сперматозоидов. Все эти рекомендации и нерекомендации подробно оцениваются в соответствии с имеющимися данными.
Аналогичным образом, рекомендовано несколько вариантов вмешательства: лечение эстрадиолом, если эндометрий остается тонким; ПГТ и генетическое консультирование при обнаружении хромосомной аномалии; улучшение факторов образа жизни. Несколько методов "могут быть рассмотрены": лечение витамином D; антибиотики при эндометрите; ХГЧ; ПГТ-А; перенос бластоцисты. И опять же, многие обычные процедуры не рекомендуются: от гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора до инфузии липидов, от эндометриальной царапины до вспомогательного вынашивания. Обоснование ПГТ-А, отмечается в рекомендациях, кажется ясным в случаях с диагностированным хромосомным нарушением, но не таким "в целом". Имеются положительные данные в случаях "с высокой частотой анеуплоидий" (например, в позднем материнском возрасте), но общее улучшение результатов не было отмечено в мета-анализе двух РКИ и других обсервационных исследований.
Окончательная рекомендация ESHRE в этих неоднозначных случаях заключается в том, чтобы индивидуализировать любой диагноз RIF и ограничивать исследования и лечение только теми случаями, которые подкреплены четким обоснованием и убедительными доказательствами эффективности. Тем не менее, факт остается фактом - как показывают оба этих заявления - большая часть перенесенных эуплоидных эмбрионов не имплантируется, и объяснение этому кроется в возрасте матери, гормональном фоне, состоянии эндометрия и факторах, связанных с эмбрионом, таких как скорость расщепления. Но как специфическое повторяющееся состояние оба отчета считают его истинную распространенность небольшой (ESHRE основывается на модели прогнозирования беременности и живорождения, другой отчет основан на высокой кумулятивной частоте имплантации - 95,5% - после трех последовательных эуплоидных переносов). Как утверждается в последнем отчете, RIF "не является явным клиническим проявлением", и в результате его диагностика и лечение были чрезмерными. Таким образом, детерминанты имплантации, эмбриональные и маточные (а также мужские факторы), остаются недостаточно изученными, в результате чего большинство исследований и вмешательств еще не могут быть настоятельно рекомендованы.
* Повторные неудачи при имплантации и новые рекомендации ESHRE будут представлены на ежегодной встрече в Копенгагене в этом году. Ник Маклон, председатель рабочей группы ESHRE по RIF, представит новые рекомендации на специальном заседании 26 июня 2023 года, а затем тема RIF также будет представлена на предконгрессном курсе. Курс, который называет RIF "уникальной загадкой", организован SIG Implantation & Early Pregnancy. Двое из докладчиков, Беттина Тот и Данило Чимадомо, были членами рабочей группы ESHRE по RIF для рекомендаций по передовой практике. В недавнем отчете об исследовании, проведенном SIG, было обнаружено "отсутствие консенсуса" в отношении точного значения RIF. Определения отличались большой вариативностью и "обычно основывались на количестве неудачных циклов ЭКО, количестве перенесенных эмбрионов или комбинации обоих факторов". В отчете ESHRE также отмечается, что распространенность повторяющихся неудач при имплантации составляет около 10%, при этом две трети респондентов назвали причиной "факторы образа жизни".
1. Pirtea P, De Ziegler D, Tao X, et al. Rate of true recurrent implantation failure is low: results of three successive frozen euploid single embryo transfers. Fertil Steril 2021; 115: 45-53.
2. https://www.focusonreproduction.eu/article/News-in-Reproduction-Implantation-failure.
3. https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guidelines-in-development/RIF
4. Pirtea P, Cedars MI, Devine K, et al. Recurrent implantation failure: reality or statistical mirage? Consensus statement from the July 1, 2022 Lugano Workshop on repeated implantation failures (RIF). Fertil Steril 2023; S0015-0282(23)00142-5.