Хроническая лимфопения, в частности дефицит Т-лимфоцитов, повышает риск смерти от онкологических, сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний и служит фактором риска тяжелого течения и неблагоприятного исхода таких инфекционных заболеваний, как COVID-19.
Известны два основных пути увеличения числа Т-клеток при лимфопении: продукция в тимусе и гомеостатическая пролиферация на периферии. Доля Т-клеток, делящихся во вторичных лимфоидных органах, увеличивается в ответ на уменьшение абсолютного числа лимфоцитов . Таким образом, гомеостатическое деление наивных Т-лимфоцитов зависит от взаимодействия их TCR с пептидами, присутствующими в главном комплексе гистосовместимости (MHC) (Kieper and Jameson, 1999). Важную роль в этом процессе играют белки, обеспечивающие отбор клеток в тимусе.
Такие пептиды имеют низкое сродство к TCR. В норме обеспечиваемая ими стимуляция поддерживает жизнеспособность зрелых периферических Т-клеток. Однако при лимфопении даже эти слабые взаимодействия могут инициировать митоз Т-лимфоцитов. Кроме того, сигналы, запускающие гомеостатическую пролиферацию, могут исходить от комменсальных микроорганизмов.
В опытах с сублетально облученным Rag1–/– гнотобионтных мышей установлено, что отсутствие антигенов нормальной микрофлоры сопровождается снижением интенсивности гомеостатического деления адоптивно перенесенных Т-клеток (Kieper et al., 2005). Примечательно, что, в отличие от наивных Т-лимфоцитов, Т-клетки памяти способны вступать в гомеостатическое деление независимо от сигналов, поступающих через ТСR (Geginat et al., 2001, 2003).
Для гомеостатической пролиферации необходимы цитокины с общей γ-цепью, из которых наибольшее значение для Т-лимфоцитов имеет интерлейкин-7. При лимфопении повышается содержание IL-7 в сыворотке крови, что чаще всего связано с дефицитом клеток, потребляющих цитокины. Высокие концентрации IL7 снижают порог чувствительности Т-лимфоцитов к активации in vitro (Porter et al., 2001). В Т-лимфоцитах под влиянием IL-7 увеличивается уровень экспрессии антиапоптотических факторов и скорость деградации ингибитора клеточного цикла p27Kip1. Ограничение доступности IL-7 путем блокирования α-цепи цитокинового рецептора (CD127) ингибирует гомеостатическую пролиферацию Т-клеток после адаптивного переноса сублетально облученным Rag2 -/- мышам.
Быстрая гомеостатическая пролиферация Т-лимфоцитов, также известная как «спонтанная» или «эндогенная», характерна для глубокой лимфопении. Клетки делятся каждый день, часто несколько раз в день. В свою очередь, медленная гомеостатическая пролиферация Т-лимфоцитов является признаком умеренной или физиологической лимфопении. Клетки делятся один раз в 2–4 дня или реже. Гомеостатическая пролиферация может запускаться сигналами костимулирующей молекулы CD28. В большинстве исследований показано, что блокирование взаимодействия CD28 с его лигандом снижает интенсивность гомеостатического деления Т-лимфоцитов.
Дефицит Т-лимфоцитов — лимфопения — развивается под влиянием различных факторов: стресса , вирусных и бактериальных инфекций, генетических и аутоиммунных заболеваний, доброкачественных и злокачественных опухолей, травм и оперативных вмешательств, ионизирующего излучения, лекарственных препаратов ( глюкокортикоиды). Для запуска процесса гомеостатической пролиферации клеткам требуются сигналы от различных каналов, включая Т-клеточный рецептор (TCR), рецепторы цитокинов и рецепторы костимулирующих молекул.