Самолёт представляет собой глубокую модернизацию самолёта семейства ЯК (ЯК-42). В первоначальном варианте проекта самолёт представлял собой цельнометаллический моноплан нормальной схемы с низкорасположенным стреловидным крылом, классическим оперением, убирающимся шасси и двигателями, расположенными на пилонах под крылом. Планировалась установка двух турбореактивных двигателей ПС-90А12 с тягой 12 000 кгс каждый. Самолёт рассчитывался на 156—162 пассажира. Предполагалось, что при запуске серийного производства самолёт получит наименование «Як-242», но впоследствии от него отказались.
Программа семейства ближне-среднемагистральных самолётов МС-21 разрабатывается корпорацией «Иркут» совместно со входящим в её состав ОКБ Яковлева. Участником проекта также была компания «Авиационный комплекс имени С.В Ильюшина», но в феврале 2008 года она покинула проект.
Разработкой нового крыла для МС-21 занималась компания «АэроКомпозит», работами по фюзеляжу — непосредственно корпорация «Иркут», а также ОКБ Яковлева. Хвостовую часть проектировало КБ Бериева.
29 октября 2010 года в ЦАГИ были завершены предварительные испытания воздухозаборников для двигателей самолёта. В ходе исследований определены режимы безопасной эксплуатации с установленными двигателями. По завершении всех необходимых процедур разработчику были выданы рекомендации по их эксплуатации.
8 июня 2016 года в цехе Иркутского авиационного завода состоялась торжественная церемония выкатки и презентация лётного образца нового самолёта.
Первый полет МС-21 совершён 28 мая 2017 года. Полёт прошёл штатно и проходил на высоте 1000 метров при скорости 300 км/час, его продолжительность составила 30 минут. Лайнер пилотировали лётчики-испытатели Герои России Олег Кононенко и Роман Таскаев. 17 октября 2017 прошёл первый дальний полёт (4500 км) из Иркутска в Жуковский на территорию ЛИИ имени М. М. Громова, где будут проходить дальнейшие испытания].
12 мая 2018 года на аэродроме Иркутского авиазавода состоялся первый полёт второго опытного самолёта МС-21-300. При постройке новой машины учтены результаты лётных испытаний первого опытного образца. Продолжительность полёта составила 1 час 7 минут, он проходил на высоте до 3000 метров при скорости до 400 км/ч. Программа полёта включала проверку самолёта на устойчивость и управляемость при различной конфигурации крыла с уборкой и выпуском шасси, а также проверку работоспособности бортового оборудования. Самолёт пилотировал экипаж в составе лётчиков-испытателей Василия Севастьянова и Андрея Воропаева].
11 июля 2018 года второй участвующий в лётных испытаниях самолёт МС-21-300 совершил полёт в новой окраске
Полёт продолжительностью 3 часа 7 минут выполнен на аэродроме Иркутского авиационного завода — филиала ПАО Корпорация «Иркут» (в составе ОАК). Полётное задание включало проверки самолётных систем и снятие аэродинамических поправок для системы измерения воздушно-скоростных параметров. Самолёт достиг высоты 9000 м, все системы отработали штатно.
Для окраски второго самолёта выбран белый цвет, позволяющий наглядно продемонстрировать высокое качество поверхности планера и точность стыковки отсеков фюзеляжа.
20 июля 2018 года второй опытный самолёт МС-21-300, участвующий в программе лётных испытаний, совершил перелёт из Иркутска на аэродром ЛИИ имени М. М. Громова «Раменское» (г. Жуковский Московской области). Полёт продолжался шесть часов. Лайнер пилотировали командир воздушного судна лётчик-испытатель 1 класса ОКБ имени А. С. Яковлева Василий Севастьянов и второй пилот лётчик-испытатель 1 класса ОКБ имени А. С. Яковлева Андрей Воропаев.
Дальнейшие испытания двух опытных самолётов МС-21-300 будут проводиться на базе Лётно-испытательного и доводочного комплекса (ЛИиДК) ОАО «ОКБ имени А. С. Яковлева». Для обеспечения испытательных работ в ЛИиДК построен новый ангар, развёрнуты средства наземного обслуживания, создан высокопроизводительный комплекс сбора, обработки и анализа полётной информации. Новые технологии обработки результатов лётных испытаний обеспечивают высокую информативность полётов, в каждом из которых система бортовых измерений позволяет регистрировать более 30 тыс. параметров.