Метаболические пути состоят из ряда биохимических реакций в клетках, которые превращают исходный компонент в другие продукты. Появляется все больше доказательств того, что метаболические пути в сочетании с внешними факторами стресса влияют на здоровье клеток и тканей. Многие заболевания человека, в том числе заболевания сетчатки или нейродегенеративные заболевания, связаны с дисбалансом метаболических путей.
Элизабет Кнаст (Elisabeth Knust) возглавила группу исследователей из Института молекулярной клеточной биологии и генетики им. Макса Планка (Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG)) в Дрездене, Германия, которые описали важную роль одного из таких метаболических путей в поддержании здоровья сетчатки в условиях стресса. Ученые изучили классические гены дрозофилы киноварь, кардинал, белый и алый, первоначально охарактеризованные десятилетия назад и названные так из-за их роли в пигментации цвета глаз, в частности в формировании коричневого пигмента глаза мухи.
Эти гены кодируют компоненты кинуренинового пути, активность которого превращает аминокислоту триптофан на различных этапах в другие продукты. В этом исследовании авторы подчеркнули роль данного метаболического пути в здоровье сетчатки, независимо от его роли в образовании пигмента.
Кинурениновый путь представляет собой эволюционно законсервированный метаболический путь, который регулирует множество биохимических процессов. Его нарушение может привести к накоплению либо токсичных, либо защитных биомолекул или метаболитов, что может соответственно ухудшить или улучшить здоровье мозга, в том числе сетчатки. Знания об этом важном метаболическом пути были недавно расширены исследовательской группой во главе с Кнаст, почетным директором MPI-CBG, в их публикации в научном журнале PLOS Genetics.
Зная о замечательной сохранности этого метаболического пути и генов, которые его регулируют, они использовали мух в качестве модельной системы, чтобы выяснить роль отдельных метаболитов в здоровье сетчатки. Исследователи изучили четыре гена — киноварь, кардинал, белый и алый — названные в честь аномального цвета глаз после их потери у мух.
«Поскольку кинурениновый путь сохраняется от мух до человека, мы задались вопросом, регулируют ли эти гены здоровье сетчатки независимо от их роли в формировании пигмента», — комментирует Сарита Хеббар (Sarita Hebbar), один из ведущих авторов исследования.
Чтобы выяснить это, ученые использовали комбинацию генетики, диетических изменений и биохимического анализа метаболитов для изучения различных мутаций плодовой мушки Drosophila melanogaster. София Трайков (Sofia Traikov), соавтор исследования, разработала метод биохимического анализа метаболитов кинуренинового пути. Это позволило исследователям связать различные уровни метаболитов с состоянием здоровья сетчатки. Они обнаружили, что один метаболит, 3-гидроксикинуренин (3OH-K), повреждает сетчатку. Что еще более важно, они смогли показать, что на степень дегенерации влияет баланс между токсичным 3OH-K и защитными метаболитами, такими как кинуреновая кислота (KYNA), а не только их абсолютные количества.
Сарита Хеббар добавляет: «Мы также давали два из этих метаболитов нормальным (не мутантным) мухам и обнаружили, что 3OH-K усиливает повреждение сетчатки, вызванное стрессом, тогда как KYNA защищает сетчатку от повреждения, связанного со стрессом». Это означает, что здоровье сетчатки при определенных условиях можно улучшить, изменив соотношение метаболитов кинуренинового пути.
Более того, воздействуя на эти четыре гена и, следовательно, на четыре отдельных этапа пути, исследователи смогли продемонстрировать, что не только накопление 3OH-K как такового, но и его расположение в клетке и, следовательно, его доступность в дальнейших реакциях являются важными для здоровья сетчатки.
«Эта работа показывает, что кинурениновый путь важен не только для образования пигмента, но и что уровень отдельных метаболитов играет важную роль в поддержании здоровья сетчатки», — говорит Кнаст. «В будущем соотношение различных метаболитов и конкретных мест их накопления и активности следует учитывать в терапевтических стратегиях заболеваний с нарушением функции кинуренинового пути, наблюдаемым при различных нейродегенеративных состояниях».
Статья по теме: Самый распространенный цвет глаз.