Как видите, заболеваемость стабильно растёт, на ~ 2 % ежегодно! Почему? К сожалению, на этот вопрос нет однозначного ответа. На бытовом уровне знаний очевидно, что сейчас по сравнению с началом XX века женщины позже выходят замуж, меньше рожают, меньше кормят грудью… Имеет это значение для заболевания РМЖ? Рассмотрим факторы риска развития РМЖ, относящиеся к репродуктивной функции. Нарушение функционирования репродуктивной функции женщины приводит к доминированию пролиферирующего влияния эстрогенов на эпителий молочной железы. Такова гипотеза влияния нарушения функционирования репродуктивной системы на развитие РМЖ.
Раннее менархе. Значение этого фактора наиболее полно оценено в мета-анализе, проведённом Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1, смотри таблицу 3). В работе обобщены сведения о 118964 больных РМЖ и 306091 здоровой женщине, вошедших в 117 эпидемиологических исследований. За референсное значение принят риск развития РМЖ при возрасте начала менструаций в 13 лет, более раннее начало менструаций приводит к повышению риска развития РМЖ, более позднее – к его снижению.
Аборты провоцируют развитие РМЖ? Однозначный отрицательный ответ был получен в результате мета-анализа индивидуальных сведений о 83000 пациентках из 16 стран, вошедших в 53 исследования. Нет, ни спонтанные, ни искусственные аборты не повышают риск заболеть РМЖ (2).
Отсутствие родов или поздние роды. Большой мета-анализ влияния родов на риск развития РМЖ был проведён Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer в 2002 г. Оказалось, что каждые роды снижают риск на 7% (95% доверительный интервал 5,0–9,0; p<0·0001). Даже при отсутствии лактации, каждые дополнительные роды сопровождались снижением риска развития РМЖ, смотри таблицу 2.
По данным Tamakoshi et al (4) возраст первых родов сильно влияет на вероятность развития РМЖ в постменопаузе, так, по сравнению с женщинами, имевшими первые роды до 25 лет, у женщин, имевших первые роды в 30-34 года, риск повышается в 2,20 раза (95% доверительный интервал 1,04-4,65); а при поздних первых родах (35 лет и старше) – в 3,33 раза (95% доверительный интервал 1,07-10,3). Такой закономерности не прослеживалось для развития рака в репродуктивном периоде.
M. Lambertini, et al. (5) сообщают о грандиозном мета-анализе (в каждой из подгрупп по 500-800 тысяч женщин) посвящённом влиянию родов и влиянию поздних родов на риск развития отдельных молекулярно-биологических подтипов РМЖ. Показано, что роды снижают риск развития рака люминального типа (ОР 0.75; 95% доверительный интервал 0.70–0.81; p < 0.0001). Не было достоверных различий по риску развития HER2-подтипа РМЖ в группах рожавших и нерожавших женщин (относительный риск 0.90; 95% доверительный интервал 0.69–1.16;). Факт родов также не оказывал влияния на риск развития тройного негативного РМЖ (относительный риск 1.01; 95% доверительный интервал 0.87–1.17; p = 0.89).
Если рассматривать роды до 25 лет как ранние, а после 25 лет как поздние, то оказывается, что поздние роды повышают риск развития люминального РМЖ (относительный риск 1.15; 95% доверительный интервал 1.00–1.32; p = 0.05); но не повышают риск тройного негативного и HER2- подтипа РМЖ. Если же за поздние первые роды принимать возраст 30 лет, получается, что этот фактор значительно повышает риск развития HER2-подтипа РМЖ (относительный риск 1.83; 95% доверительный интервал 1.31–2.56; p = 0.02; 5).
Отсутствие лактации – фактор, повышающий вероятность заболеть РМЖ, а кормление грудью, напротив, имеет защитный эффект. Такие результаты получены в результате оценки этих факторов в огромном кооперативном исследовании, в которое были включены почти 150 тысяч женщин. Оказалось, что каждые 12 месяцев кормления грудью снижают риск заболеть РМЖ на 4,3% (2,9–5,8;p<0,0001; 3). Более подробные данные представлены в таблице 3.
Влияние кормления грудью на риск развития РМЖ отдельных подтипов изучено в мета-анализе M. Lambertini, et al. (5). Факт лактации снижал вероятность заболеть люминальным типом РМЖ, относительный риск 0.77 (95% доверительный интервал 0.66–0.88; p = 0.003); и тройным негативным РМЖ, относительный риск 0.79 (95% доверительный интервал 0.66–0.94; p = 0.01); но не влиял на риск заболеть РМЖ HER2-подтипа.
Поздняя менопауза – фактор, повышающий риск развития РМЖ. Наиболее убедительно этот фактор оценён в грандиозном мета-анализе, основанном на данных 117 первичных эпидемиологических исследований о 118964 больных РМЖ и 306091 здоровой женщине (1). За единицу принят риск развития РМЖ при наступлении менопаузы в возрасте 50-54 г. (смотри таблицу 4). Удлинение репродуктивного периода сочетается с повышением риска развития РМЖ, более раннее наступление менопаузы приводит к снижению риска.
Гормональные контрацептивы. Мета-анализ влияния приёма гормональных контрацептивов (содержащих эстрогены и прогестины), проведённый в 1996 г. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer включил 53297 больных РМЖ и 100239 здоровых женщин из 54 первичных исследований. Было показано, что в период приёма препарата и на протяжении 10 лет после его завершения держится повышенный риск развития РМЖ: во время использования препарата относительный риск составляет 1.24 (95% доверительный интервал 1.15-1.33, 2p<0.00001); через 1-4 года после прекращения приёма относительный риск 1.16 (95% доверительный интервал 1.08-1.23, 2p=0.00001); через 5-9 лет относительный риск 1.07 (95% доверительный интервал 1.02-1.13, 2p=0.009). Через 10 лет после завершения приёма контрацептива риск заболеть снижается до популяционного (6). В большинство первичных исследований вошли пациентки, получавшие старые контрацептивы с высокими дозами эстрогенов, снижение дозы эстрогена в таблетке, потенциально, могло быть безопасно.
Marchbanks PA et al. интервьюировали 4575 больных РМЖ и 4682 здоровых женщин в возрасте 35 – 64 лет. Не обнаружили повышения риска развития РМЖ у женщин, принимавших гормональные контрацептивы. Ни во время приёма, ни потом; при кратком и длительном приёме, при малой дозе эстрогенов и большой, не наблюдалось статистически значимого повышения относительного риска. (7) 116608 медицинских сестёр в возрасте от 25 до 42 были включены в исследование, начавшееся в 1989, а закончившееся в 2001. Объём наблюдения 1246967 человеко-лет, за это время у 1344 женщин развился РМЖ. Применение гормональных контрацептивов сопровождалось повышением риска заболеть РМЖ на 33%: относительный риск 1,33 (95% доверительный интервал 1.03-1.73) (8).
Ряд последних исследований говорит, что применение современных гормональных контрацептивов приводит к повышению риска развития тройного негативного РМЖ. Эти данные подтверждаются внушительным мета-анализом, проведённым L. Li, et al. (относительный риск = 1.21, 95% доверительный интервал = 1.01-1.46; P=0.04) (9).
По проблеме заместительной гормонотерапии (ЗГТ) и связанному с ней риску развития РМЖ проведено очень много исследований. Наиболее весомы и убедительны среди них мета-анализы, оперирующие огромными фактическими данными. В мета-анализ Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer были включены сведения о 52705 больных РМЖ и 108411 здоровых женщин из 51 исследования, проведённого в 21 стране. Среди женщин, получавших ЗГТ на момент анализа и за 1-4 года до того, относительный риск развития РМЖ нарастал на 1,023 (95% доверительный интервал 1.011-1.036; 2p=0.0002) на каждый год гормонотерапии. Для женщин, принимавших ЗГТ 5 лет и более (в среднем 11 лет) относительный риск составлял 1.35 (1.21-1.49; 2p=0.00001) (10).
Через 20 лет после первого был опубликован ещё более грандиозный мета-анализ, проведённый китайскими исследователями. Обобщены сведения 35 отдельных исследований, повторно были вычислены риски в группе из 3898376 здоровых и 87845 больных женщин. ЗГТ, состоявшая только из эстрогенов, сочеталась с относительным риском развития РМЖ равным 1.14 (95% доверительный интервал = 1.05-1.22) по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ. Каждый год такой ЗГТ прибавлял величину относительного риска = 1.02 (95% доверительный интервал = 1.02-1.02). Относительный риск при ЗГТ препаратами, состоявшими из эстрогенов и прогестинов, составил 1.76, (95% доверительный интервал = 1.56-1.96), каждый год терапии добавлял величину риска =1.08 (95% доверительный интервал = 1.08-1.08) (11).
Наблюдаемое на протяжении десятилетия снижение заболеваемости РМЖ в США и некоторых западных странах связывают именно с уменьшением применения ЗГТ в национальном масштабе (12,13,14).
Итак, почти все варианты нарушения функционирования репродуктивной функции женщины (кроме абортов) приводят к повышению риска заболеть РМЖ.
Источники литературы.
1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2012; 13(11): 1141–1151.
2. Beral V, Bull D, Doll R, et al. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83.000 women with breast cancer from 16 countries. Lancet 2004, 363,1007-16.
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 187–95.
4. Tamakoshi K, Yatsuya H, Wakai K, Suzuki S, et al. Impact of menstrual and reproductive factors on breast cancer risk in Japan: Results of the JACC study. Cancer Sci, 2005 96, 57-62.
5. M. Lambertini, L. Santoro, L. Del Mastro et al. Reproductive behaviors and risk of developing breast cancer according to tumor subtype: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Cancer Treatment Reviews 49 (2016) 65–76.
6. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet. 1996;347(9017):1713-27.
7. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2025–32.
8. Hunter DJ, Colditz GA, Hankinson SE, et al. Oral contraceptive use and breast cancer: a prospective study of young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:2496–502.
9. Li L., Y. Zhong, H. Zhang, et al., Association between oral contraceptive use as a risk factor and triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Molecular and Clin Oncology 2017, 7: 76-80.
10. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet. 1997;350(9084):1047-59.
11. Wang K, Li F, Chen L, et al. Change in risk of breast cancer after receiving hormone replacement therapy by considering effect-modifiers: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Oncotarget. 2017;8(46):81109-81124.
12. Clarke CA, Glaser SL, Uratsu CS, et al. Recent declines in hormone therapy utilization and breast cancer incidence: clinical and population‑based evidence. J Clin Oncol. 2006; 24: e49‑e50.
13. Ravdin PM, Cronin KA, Howlander N, et al. The decrease in breast cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med. 2007; 356:1670-1674.
14. Zbuk K, Anand SS. Declining incidence of breast cancer after decreased use of hormone‑replacement therapy: magnitude and time lags in different countries. J Epidemiol Community Health. 2012; 66: 1-7.