Храм в честь Архангела Михаила был заложен одновременно с основанием Нижнего Новгорода в 1221 году. Тогда церковь была деревянной. Но уже в 1227 году храм был перестроен в камне. Здесь работали, вероятно, те же самые каменщики-мастера, которые возводили церкви Суздаля, Владимира, Юрьева-Польского.
Монголо-татарское нашествие остановило освоение русскими земель Поволжья. Оно возобновилось лишь в XIV столетии, когда Нижний Новгород стал столицей самостоятельного Нижегородско-Суздальского княжества (1341–1392). Неоднократно горевший и обветшавший Михаило-Архангельский собор был отстроен заново в 1359 году. В дальнейшем он стал сначала домовым храмом, а затем и усыпальницей Нижегородско-Суздальских великих князей.
К началу XVII столетия храм обветшал, его возрождение началось с воцарением на престоле династии Романовых. По преданию, около Михаило-Архангельского собора Кузьма Минин обращался к соотечественникам, призывая идти освобождать Москву от польско-литовских интервентов. Поэтому не случайно то внимание, которое к этому храму проявляли Романовы. Вернувшийся из польского плена Патриарх Филарет (отец царствующего Михаила Федоровича) в 1625 году установил личное покровительство над Нижним Новгородом.
С давних времен на Руси существовал обычай возводить в честь событий государственной важности храмы-памятники. Указ о возведении государевой казной нового Михаило-Архангельского собора пришел в Нижний Новгород в декабре 1627 года, а весной следующего года сюда прибыли каменных дел подмастерья Лаврентий Семенович Возоулин и его пасынок Антипа.
Строительные работы на Часовой горе Нижегородского кремля начались в апреле 1628 года и завершились к 1631 году.
Этот храм является уникальным для начала XVII века ансамблем, где собственно церковь соединена с колокольней. Звонарь здесь мог не только слышать, но и видеть весь ход храмовой службы с яруса звона через арочный верхний проем, каменная лестница к которому ведет от небольшой дверцы у главного входа внутри западной и южной стен.
В XX столетии собор потерял возведенный в 1672 году Иоанно-Богословский придел, который был важным историческим памятником – свидетелем учреждения Нижегородской митрополии в условиях старообрядчества. На стенах храма изложена история Нижнего Новгорода и история перестроек Михаило-Архангельского собора.
В XX веке, после того как в Нижегородском кремле был уничтожен Спасо-Преображенский собор, останки Кузьмы Минина, освободителя Отечества, были перенесены в Собор Архангела Михаила.
В 1920-х годах храм был закрыт, с 1962 года в нем находился филиал исторического музея.
В постсоветское время неподалёку от собора был установлен памятник князю Юрию Всеволодовичу и епископу Симону Суздальскому.
Со Страстной седмицы 2000 года в Соборе Архангела Михаила совершаются богослужения.
16 марта 2009 года в дар Михайло-Архангельскому собору от депутатов Нижегородского законодательного собрания были переданы 9 колоколов. 26 марта 2009 года на звонницу был установлен самый большой из колоколов собора — Законник, его вес 530 кг.
В сентябре 2009 года храм посетил Патриарх Московский и всея Руси Кирилл. Патриарх почтил память патриота Кузьмы Минина, прах которого покоится в соборе, и совершил заупокойную литию. В память о посещении он подарил собору Казанскую икону Божией Матери.