Этиология привычного невынашивания беременности (ПНБ) остается плохо изученной, и, несмотря на обширное тестирование, основная причина ПНБ не установлена примерно в 40–50% случаев. Недавние исследования ПНБ предполагают, что аномалии сперматозоидов могут играть роль в патофизиологии ПНБ. Связь между изменениями обычных параметров сперматозоидов и ПНБ противоречива. Тем не менее, новые данные показывают более высокую фрагментацию ДНК сперматозоидов у пар, которые испытывают ПНБ, чем у их фертильных партнеров. Ранние косвенные данные свидетельствуют о том, что инфицирование сперматозоидов вирусом папилломы человека (ВПЧ) отрицательно влияет на фертильность. ВПЧ, вероятно, оказывает негативное влияние на параметры спермы (снижение прогрессивной подвижности, нарушение морфологии и значительно более высокий уровень ДНК фрагментации) по сравнению с ВПЧ-отрицательными мужчинами. Соответственно, распространенность ВПЧ-инфекции у мужчин с бесплодием значительно выше, чем среди населения в целом (20,9% против 8,2% соответственно). Недавний метаанализ продемонстрировал значительную связь между ВПЧ-инфекцией и мужским бесплодием, даже после поправки на женское бесплодие (скорректированное отношение шансов [aOR], 3,02; 95% доверительный интервал [CI]: 2,11, 4,33). Кроме того, в крупном проспективном многоцентровом исследовании мужчин-партнеров женщин, подвергшихся внутриматочной инсеминации, сообщалось, что присутствие вирионов ВПЧ в сперме было связано с четырехкратным снижением вероятности наступления клинической беременности. Наконец, несмотря на небольшие размеры выборки, исследования, проведенные в условиях вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показали значительно высокий риск выкидыша у пар с ВПЧ-инфекцией в сперме (ОШ 5,13; 95% ДИ: 2,40–10,94) (13).
Цель: есть ли связь между заражением спермы вирусом папилломы человека (ВПЧ) и идиопатическим невынашиванием беременности (ПНБ).
Дизайн: Многоцентровое ретроспективное исследование случай-контроль.
Место проведения: три университетские больницы, Италия.
Пациенты: Исследовательская группа включала мужчин, принадлежащих к парам, страдающим идиопатическим ПНБ (потеря 2 и более беременностей) в первом триместре. Контрольная группа включала мужчин, принадлежащих к парам с доказанной фертильностью и отсутствием невынашивания беременности в анамнезе. Пары считались «фертильными», если у них наступила беременность в течение года до включения в исследование. Все участницы зачали естественным путем. Женщинам, перенесшим ПНБ, были проведены следующие диагностические исследования: генетический анализ плодного материала; кариотипирование пары; скрининг на антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела; скрининг антител к гликопротеину I b2; скрининг на антинуклеарные антитела; скрининг щитовидной железы (антитела к тиреотропному гормону и тиреопероксидазе); трансвагинальное 3D УЗИ; скрининг на цервиковагинальные инфекции; и оценка метаболизма глюкозы. Если полное диагностическое обследование было отрицательным, пара была идентифицирована как страдающая «идиопатическим ПНБ» и подходила для участия в настоящем исследовании. Сначала отбирали случаи, а затем тщательно отбирали соответствующие контроли. Было проанализировано возрастное распределение женщин-партнеров и рассчитана доля женщин-партнеров в возрастных группах, охватывающих 2 года каждая (например, 36–37 лет; 38–39 лет). Контрольная группа была подобрана таким образом, чтобы доля женщин-партнеров в разных возрастных группах была идентична доле женщин-партнеров, принадлежащих к парам, страдающим ПНБ.
Основной критерий исхода: Связь между ДНК-инфекцией ВПЧ, выявленной с помощью ПЦР, и ПНБ.
Результаты
- 117 пар с идиопатическим ПНБ согласились участвовать в исследовании и 84 пары в группе контроля.
- Заражение спермы ДНК ВПЧ было обнаружено в 23 из 117 случаев (20%; 95% доверительный интервал [ДИ]: 13%, 28%) и в 3 из 84 контрольных случаев (4%; 95% ДИ; 1%, 10%). %) (P<0,001).
- Сравнение исходных характеристик и множественный регрессионный анализ не выявили каких-либо потенциально смешанных факторов.
- Многомерные регрессионные модели показали значительную связь между инфекцией ДНК сперматозоидов ВПЧ и ПНБ (скорректированное отношение шансов 7,44; 95% ДИ: 2,08, 26,58; P = 0,002 [Модель 1]; скорректированное отношение шансов 8,96; 95% ДИ: 2,41, 33,44). ; P = 0,001 [Модель 2]).Первичный анализ был повторен, чтобы включить пары с партнершей в возрасте старше 35 лет: распространенность инфекции спермы ДНК ВПЧ была значительно выше в случаях (20%; 95% ДИ: 12%, 30%), чем в контроле (2%; 95). % ДИ: 0,9%) (P=0,001).
- В исследуемых случаях ВПЧ-инфекция высокого риска (15%; 95% ДИ: 9–23%) встречалась значительно чаще, чем инфекция ВПЧ низкого риска (4%; 95% ДИ: 1–10%; P<0,001). Мы также наблюдали значительную связь между инфицированием сперматозоидов генотипами ВПЧ высокого риска и ПНБ (ОШ 4,91; 95% ДИ: 1,4, 17,26; P = 0,01).Обе принятые многомерные регрессионные модели выявили значительную связь между инфицированием ДНК сперматозоидов ВПЧ высокого риска и ПНБ (aOR, 5,68; 95% ДИ: 1,55, 20,84; P = 0,009 [Модель 1]; aOR, 6,72; 95% ДИ: 1,71, 26,56; P = 0,007). Распространенность ВПЧ-инфекции шейки матки и распределение генотипов ВПЧ высокого и низкого риска не отличались между женщинами в парах, пораженных идиопатическим ПНБ, и контрольной группой с фертильностью.
Дискуссия
Результаты подтверждают утверждения о негативном влиянии инфекцированием ВПЧ спермы на риск потери беременности. Мы не наблюдали разницы в индексе фрагементации ДНК сперматозоидов (т.е. отношение количества сперматозоидов с фрагментированной ДНК к общему количеству сперматозоидов) между случаями с ДНК ВПЧ и без нее в сперме, что противоречит представлению о том, что инфекция может быть связана с высоким риском выкидыша за счет увеличения фрагментации ДНК сперматозоидов. Важно отметить, что в исследовании не подтвердилось влияние инфекции сперматозоидов ВПЧ на параметры спермы. Результаты данного исследования отличаются от большинства предыдущих исследований, проведенных на мужчинах с бесплодием, которые демонстрируют значительную связь между ВПЧ в сперме и показателями спермы. Чтобы примирить эти противоречивые результаты, авторы могут предположить, что, хотя оба обстоятельства приводят к невынашиванию беременности, негативные механизмы, посредством которых ВПЧ действует в двух популяциях (т. е. бесплодные мужчины и мужчины, принадлежащие к парам с ПБН), различаются. При условии нормальных параметров спермы, вирус ВПЧ может поставить под угрозу другие этапы репродуктивного процесса или развития беременности. Недавнее исследование, проведенное на мышиной модели, показало, что сперматозоиды, несущие экзогенную ДНК ВПЧ, могут действовать как векторы, передающие ВПЧ эмбриону через оплодотворенные ооциты. Интересно, что Bober et al. (37) продемонстрировали связь между трофобластной инфекцией ВПЧ высокого риска и невынашиванием беременности у людей. Эти результаты приводят нас к гипотезе о том, что ВПЧ-инфекция может влиять не только на экспрессию эмбриональных генов, но и на процесс плацентации. Хотя обе эти теории интригуют, они требуют дополнительных исследований с достаточной мощностью.
Будущие перспективы
Несмотря на ограничения этой работы, наши результаты являются важной отправной точкой для дополнительных исследований. Эта работа мотивирует исследователей на 2 важных шага.
- Во-первых, проспективные исследования могли бы установить репродуктивный прогноз мужчин с ВПЧ-инфекцией.
- Во-вторых, патофизиологическая основа ассоциации ВПЧ инфеции спермы и ПНБ требует дальнейшего изучения. Четкая причинно-следственная связь между наличием ДНК ВПЧ в сперме и ПНБ может открыть новые терапевтические решения для пар, борющихся с ПНБ. Вакцинация против ВПЧ может иметь как профилактическую, так и терапевтическую роль, ускоряя выздоровление от инфицирования сперматозоидами ВПЧ. Это открытие может быть особенно важным, поскольку в настоящее время не существует методов подготовки спермы, способных устранить вирус из инфицированного образца спермы.
Выводы. Распространенность ВПЧ-инфекции в сперме была значительно выше у пар, пораженных ПНБ в. Примечательно, что образец спермы был инфицирован ВПЧ примерно у 1 из 5 пациентов. (Fertil Steril 2023; 119:410-8. 2022, Общество репродуктивной медицины.)