29 сентября 1977 года, ракетой-носителем «Протон-К» с космодрома БАЙКОНУР была запущена орбитальная пилотируемая станция и успешна выведена на околоземную орбиту была выведена первая долговременная орбитальная станция второго поколения. ДОС «Салют-6» стала первым орбитальным пилотируемым комплексом, к управлению которым приступили в Центре управления полётами под Москвой.
Станция «Салют-6» впервые была оснащена двумя стыковочными узлами, позволившими стыковать к ней пилотируемые корабли серии «Союз» и автоматические грузовые корабли серии «Прогресс» одновременно. Пилотируемые корабли были специально разработаны для полетов членов экипажей на станцию, а грузовые — для доставки научного и служебного оборудования, топлива, продуктов питания и других средств обеспечения жизнедеятельности космонавтов.
9 октября стартовал «Союз-25», который пилотировали командир КК Владимир Ковалёнок и бортинженер Валерий Рюмин, который работал ведущим конструктором по ДОСам. 10 октября, успешно выполнив все дальние маневры сначала по командам с Земли, а затем автоматически при помощи радиолокатора «Игла», «Союз-25» сблизился с «Салютом-6» до расстояния 150 метров до станции, скорость уменьшилась до одного метра в секунду. При таких параметрах действие орбитальной механики ослабло настолько, что можно было летать по–самолетному, почти как в земной атмосфере. Предусматривались две возможности завершить причаливание: продолжить автоматическое сближение, используя «Иглу», или перейти на ручное управление. Командир КК сделал две попытки состыковаться со станцией, которые не увенчались успехом. На третью попытку не хватило топлива. 11 октября 1977 года «Союз-25» вернулся на Землю.
10 декабря стартовал «Союз-26»,командир Юрий Викторович и бортинженер Георгий Михайлович. КК успешно завершил автоматическое сближение, причаливание и стыковку к ДОСу 5-1.После неудачной стыковки предыдущего корабля «Союз-25» возникли сомнения в исправности переднего стыковочного узла станции. Поэтому корабль «Союз-26» пристыковался к кормовому стыковочному узлу станции «Салют-6». 20 декабря космонавты Юрий Романенко и Георгий Гречко вышли из станции в открытый космос с целью обследования переднего стыковочного узла станции. Стыковочный узел был в порядке. Продолжительность выхода в открытый космос составила 1 час 28 минут. 16 марта 1978 года «Союз-27» вернулся на Землю.
10 января 1978 года стартовал «Союз-27»,командир Владимир Александрович и бортинженер Олег Григорьевич. Экипаж «Союз-27» вернулись на Землю на корабле «Союз-26». Это была первая экспедиция посещения в космосе. Корабль «Союз-27» остался пристыкованным к станции, на нём на Землю вернулись космонавты Юрий Романенко и Георгий Гречко. Это был первый обмен кораблями в космосе, что позволило космонавтам более длительное время оставаться на орбите. 16 января 1978 года «Союз-26» вернулся на Землю.
22 января 1978 г. впервые в мире к станции «Салют-6» пристыковался автоматический грузовой корабль «Прогресс-1», который доставил на станцию запасы воды и пищи для экипажа, научную аппаратуру, сменные блоки системы жизнеобеспечения и топливо для двигательной установки «Салюта-6». Общая масса грузов составила 2,3 тонны. За время эксплуатации станции к ней, в общей сложности, стыковались 12 «Прогрессов», которые доставили более 27 тонн грузов и топлива. 8 февраля 1978 года сгорел в атмосфере, остатки упали в Тихий океан.
2 марта 1978 г. запуском космического корабля «Союз-28» с Алексеем Александровичем Губаревым (командир корабля) и Владимиром Ремеком (космонавт-исследователь) начался первый пилотируемый полет по программе «Интеркосмос» — международной программе изучения и освоения космического пространства в мирных целях, принятой в 1967 г.В это время на станции работал первый долговременный экипаж: Юрий Романенко и Георгий Гречко. Впервые в космосе международный экипаж. Чехословакия стала третьей страной (после СССР и США), имеющей своего космонавта. 10 марта 1978 года «Союз-28»вернулся на Землю.
С запуском «Союз-29» 15 июня 1978 года,Командир Владимир Васильевич и Бортинженер Александр Сергеевич, началась вторая долговременная экспедиция на станции. До этого станция находилась в трёхмесячном автономном полёте после завершения работы предыдущего экипажа «Союз-26». Пробыв на переходной орбите двое суток, «Союз-29» состыковался со станцией 17 июня. Ковалёнок при этом стал первым космонавтом, посетившим станцию во второй раз. Спустя неделю после адаптации и реактивации систем станции, космонавты приступили к установке привезённого оборудования и проверке системы ориентирования «Каскад».
29 июня к станции прибыл «Союз-30» с Петром Климуком и первым польским космонавтом Мирославом Гермашевским (второй космонавт по программе «Интеркосмос»). С этого момента на станции в третий раз за её историю было четыре космонавта одновременно. Экипаж «Союза-30» вернулся на Землю 5 июля.
9 июля прибыл космический корабль «Прогресс-2», доставивший запас провизии, воды и топлива, оборудование для ремонта и научных экспериментов, а также фильмы и почту для космонавтов. Разгрузка корабля заняла неделю, топливо было перекачано на станцию, после чего корабль был отстыкован и сведён с орбиты 4 августа.
8 августа стартовал корабль снабжения «Прогресс-3», прибывший на станцию два дня спустя. Он доставил на станцию свежие продукты (включая свежую клубнику, лук, молоко), воздух, воду, вещи и письма для экипажа. Также была доставлена гитара для Иванченкова. Корабль был отстыкован и сведён с орбиты 23 августа.
26 августа стартовал «Союз-31» с Валерием Быковским и первым немецким космонавтом Зигмундом Йеном (третьим космонавт программы «Интеркосмос»).Корабль доставил оборудование для медицинских и биологических экспериментов. 3 сентября экипаж «Союза-31» покинул станцию на спускаемом аппарате «Союз-29» и благополучно приземлился.
7 сентября космонавты перешли в скафандрах на «Союз-31» и перестыковали корабль, развернув его на 180 градусов. Благодаря этому манёвру был освобождён стыковочный узел, предназначенный для стыковки грузовых кораблей. 20 сентября экипаж провёл на станции 96 дней, побив тем самым рекорд предыдущей долговременной миссии «Союз-26».
6 октября к станции прибыл «Прогресс-4», доставший запасы воздуха, одежду, журналы и еду. Перекачка топлива закончилась 13 октября, орбита станции была поднята 20 октября, а 26 октября «Прогресс» был отстыкован и сведён с орбиты.
Подошёл конец второй долговременной миссии «Салют-6». Космонавты законсервировали станцию и вернулись на Землю 2 ноября в спускаемом аппарате «Союз-31».
ДОС «Салют-6» просуществовала на орбите 1764 дня. 19 июня 1981 года к станции пристыковался транспортный корабль снабжения (ТКС) «Космос-1267». После успешного запуска очередной орбитальной станции («Салют-7») ДОС «Салют-6» вместе с ТКС 29 июля 1982 года в управляемом режиме были сведены с орбиты операторами ЦУП и затоплены в Тихом океане.