Как летрозол “работает”?
Летрозол (ЛЗ) - нестероидный ингибитор ароматазы, препарат третьего поколения.
Основной механизм его действия заключается в снижении уровня циркулирующих эстрогенов путем ингибирования ароматизации андрогенов. Это приводит к уменьшению отрицательной обратной связи с гипоталамо-гипофизарной осью. В результате повышается секреция эндогенного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые стимулируют рост фолликулов и способствуют овуляции.
+ повышает уровень андрогенов в яичниках за счет ингибирования ароматизации тестостерона и андростендиона, что синергично с повышенным уровнем ЛГ стимулирует выработку андрогенов из прегненолона в клетках теки
+ повышение экспрессии рецепторов к ФСГ (то есть повышается чувствительность тканей к ФСГ)
А он безопасен?
Большое ретроспективное исследование, включавшее 911 детей и систематический обзор (4 697 детей, родившихся после стимуляции овуляции с помощью летрозола), не выявили увеличения числа основных врожденных пороков развития по сравнению с другими методами лечения бесплодия.
Когда применять летрозол?
1. Стимуляция овуляции
В настоящее время по данным ESHRE считается препаратом первой линии для лечения ановуляторного бесплодия
*Мягкая стимуляция летрозолом, как правило, обеспечивает более низкий риск многоплодной беременности по сравнению с р-ФСГ/м-ФСГ у пар с необъяснимым бесплодием.
2. Для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток с онкологическими заболеваниями
Адъювантный летрозол (т.е. добавленный к основным препаратам) был предложен для смягчения негативного влияния сверхфизиологического уровня Е2 в сыворотке крови у женщин с эстроген-положительными опухолями, проходящих лечение, направленное на сохранение фертильности.
*В отличие от тамоксифена или кломифен цитрата, которые также иногда используются в качестве вспомогательных средств в данном контексте, снижение уровня Е2 при использовании ЛЗ достигается без воздействия на эстрогеновые рецепторы в периферических тканях, что позволяет избежать какого-либо пагубного влияния на эндометрий.
3. При бедном ответе
- Котерапия ЛЗ может сделать фолликулы более чувствительными к стимуляции (увеличивается кол-во рецепторов)
- Более высокая эндогенная выработка ФСГ под влиянием летрозола в начале фолликулярной фазы способствует повышению общего уровня ФСГ в сыворотке крови и снижению его экзогенного потребления
- Стоимость летрозола значительно ниже, чем стоимость других препаратов для лечения бесплодия +описанные выше эффекты могут привести к снижению затрат на ЭКО
!!!Есть данные об улучшении результатов программ при таких схемах!!!
1) В 1 систематическом обзоре и мета-анализе 20 исследований (11 РКИ), включавших 2 596 женщин с бедным ответом яичников на овариальную стимуляцию:
- котерапия летрозолом была связана с увеличением частоты родов живым ребенком
- Не было отмечено разницы в количестве извлеченных ооцитов или отмены цикла
- было отмечено снижение потребления ФСГ и количества дней стимуляции
2) Еще один мета-анализ выявил незначительное увеличение частоты наступления клинической беременности и снижение потребления ФСГ.
3) В крупном ретроспективном исследовании сообщалось об увеличении на 11 % частоты родов живым ребенком у молодых пациенток с бедным ответом (< 35 лет), получавших адъювантную терапию ЛЗ, но не было выявлено различий у женщин позднего репродуктивного возраста.
Как применять? Для достижения стабильного подавления уровня Е2 можно рекомендовать прием летрозола (5 мг в день) одновременно с ФСГ в течение не менее 5 дней или продолжать его до дня введения триггера.
4. Применение у пациентов с нормальным и высоким ответом на стимуляцию.
По данным авторов добавление летрозола у пациенток с нормальным ответом привело к получению почти на два ооцита больше за цикл, но не было разницы в исходах программ ВРТ. Нужно больше данных.
5. В качестве поддержки 2 фазы?!
- Предполагаемые механизмы "лютеиновой недостаточности" и необходимости поддержки в ЭКО включают длительное подавление гипофиза агонистами ГнРГ и удаление гранулезных клеток при пункции.
- Однако в опубликованном несколько лет назад исследовании Beckers et al. представили убедительные доказательства того, что основным фактором является высокий уровень Е2 в поздней фолликулярной фазе.
!!!Т.е. теоретически совместное лечение с летрозолом в фолликулярной фазе может снизить необходимость в поддержке лютеиновой фазы.!!!
В проведенном авторами данного обзора исследовании было показало, что при использовании агониста ГнРГ в качестве триггера предварительная котерапия в ходе стимуляции препаратом летрозолом приводила к увеличению продолжительности лютеиновой фазы без гормональной поддержки и заметному и значительному повышению уровня P4 в середине лютеиновой фазы (увеличение в 30 раз по сравнению с группой, не получавшей котерапии ЛЗ). В настоящее время необходимы клинические исследования для дальнейшей проверки этого факта.
6. Для улучшения качества ооцитов и эмбрионов
Данные противоречивы: некоторые авторы заявляют об улучшении, другие опровергают эти заявления - так что пока заявлять что-то на этот счет преждевременно
7. Для подготовки эндометрия в циклах криопереносов на ЗГТ
Тут ничего нового, но ввиду описанных выше механизмов летрозол может быть более предпочтителен в качестве ЗГТ для криопереносов.
8. Снижает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)
В систематическом обзоре частоты СГЯ при использовании добавочного летрозола в длинном протоколе с агонистами ГнРГ, включавшем восемь исследований, отмечено значительное снижение общей частоты раннего СГЯ в двух исследованиях. Но ввиду значительной неоднородности включенных исследований, котерапия летрозолом для профилактики СГЯ не рекомендуется в недавно обновленных рекомендациях Американского общества репродуктивной медицине. На сайте ClinicaTtrials.gov показано, что в настоящее время проводится РКИ роли летрозола в снижении риска СГЯ, поэтому в будущем доказательная база может измениться.