Показано, что взрослые мобилизованные гемопоэтические стволовые клетки/клетки-предшественники (HSPC), в которые была введена модифицированная Fli-1 мРНК, разрастаются поверх модифицированных эндотелиальных клеток сосудов (ECs). Изображение в оттенках серого было раскрашено в синий и красный цвета с помощью ECS (крупные, размазанные и веретенообразные) и HSPC (мелкие и округлые), а границы HSPC выделены желтым цветом. Фото: Rafii lab
Согласно доклиническому исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine, стволовым клеткам крови необходим один молекулярный переключатель, чтобы перейти в активированное регенеративное состояние, в котором они производят новые клетки крови. Это открытие может привести к более эффективной трансплантации костного мозга и генной терапии.
Стволовые клетки — это незрелые клетки, которые играют основную регенеративную роль практически во всех тканях. Обычно они существуют в состоянии покоя, медленно делясь, но после травмы могут замещать ткань, переходя в активированное состояние, в котором они быстро размножаются и превращаются в зрелые, функциональные клетки.
Исследователи в исследовании обнаружили, что белок, регулирующий транскрипцию ДНК, называемый FLI-1, играет решающую роль в этом процессе регенерации стволовых клеток крови, которые в основном находятся в костном мозге до тех пор, пока их не стимулируют или “мобилизуют” для перемещения в кровоток.. Они показали, что кратковременная выработка FLI-1 в неподвижных взрослых мобилизованных стволовых клетках костного мозга активирует их, так что они быстро увеличивают свою численность и имеют больше шансов на успешную трансплантацию новому хозяину.
Подход, который может существенно повысить эффективность трансплантации костного мозга и генной терапии, направленной на клетки костного мозга, особенно в тех случаях, когда у донора очень ограниченный запас жизнеспособных стволовых клеток крови.
Трансплантация костного мозга, которая включает стволовые клетки крови, позволяет пополнить популяцию клеток крови и иммунных клеток у реципиентов и является важным элементом в лечении некоторых видов рака. Врачи также иногда пополняют запасы клеток крови у больных раком, используя здоровые стволовые клетки крови, взятые у самих пациентов, хотя активировать и размножать эти стволовые клетки может быть сложнее, если они уже подвергались химиотерапии и/или лучевой терапии. Аналогичным образом, некоторые методы генной терапии, особенно при заболеваниях крови, таких как бета-талассемия, требуют сбора стволовых клеток крови пациентов, введения терапевтического гена и размножения уязвимых стволовых клеток в лаборатории перед повторной инфузией пациенту. Все эти области применения были бы улучшены, если бы у врачей был безопасный и безотказный метод перевода покоящихся стволовых клеток крови в более регенерирующее состояние.
В ходе исследования ученые использовали профилирование отдельных клеток и другие методы для анализа различий в активности генов между неподвижными и активированными стволовыми клетками крови. В конечном итоге они остановились на FLI-1, белке-факторе транскрипции, который может контролировать активность тысяч генов. Они показали, что его отсутствие удерживает стволовые клетки крови в состоянии покоя и в значительной степени останавливает взаимодействие этих клеток с окружающими клетками костного мозга, в частности со специализированными эндотелиальными клетками, из которых состоят кровеносные сосуды. Активность FLI-1, напротив, восстанавливает связи стволовых клеток и их способность к совместной адаптации с нишей эндотелиальных клеток их микроокружения, также известной как сосудистая ниша. FLI-1 переводит их в активированное, регенеративное состояние, что значительно улучшает их способность размножаться и восстанавливать запас клеток крови у нового хозяина.
Мутации, которые приводят к повышенной активности FLI-1, являются известными причинами некоторых лейкозов. Однако исследователи разработали метод стимуляции стволовых клеток крови FLI-1 всего на несколько дней, используя подход, аналогичный подходу к модифицированным вакцинам на основе мРНК.
Стволовые клетки, в которые вводят модифицированную мРНК FLI-1, таким образом, выходят из спячки, расширяются и функционально и надолго приживаются в организме-реципиенте без каких-либо признаков рака.
Команда также решила давнюю загадку в области стволовых клеток крови, показав, что больший регенеративный потенциал стволовых клеток крови, полученных из пуповины человека, по сравнению со стволовыми клетками, выделенными из крови взрослых, связан с различиями в уровнях активности FLI-1 в этих клетках, что влияет на их способность к регенерации. взаимодействуют с регенеративной сосудистой нишей.
Исследование включало обширный компьютерный анализ, чтобы расшифровать роль FLI-1 в активации стволовых клеток и его интеграцию с известными сигнальными путями, которые управляют самообновлением и выживанием стволовых клеток. Это также прояснило взаимосвязь между стволовыми клетками крови и их средой в костном мозге, в частности, сосудистой нишей.
Активность стволовых клеток не автономна, но и не полностью определяется сигналами сосудистой ниши эндотелиальных клеток — вместо этого она зависит от передачи сигналов и адаптивности между ними.
Исследователи планируют продолжить доклиническую разработку и расширить масштабы своего модифицированного метода, основанного на мРНК, для временного введения FLI-1 в стволовые клетки крови с конечной целью тестирования его на людях. Их подход может заложить основу для лечения широкого спектра заболеваний крови с долгосрочным стабильным и безопасным кроветворением.
Если Вам понравилась статья, просим поставить лайк и подписаться. Еще больше интересных и полезных статей вы можете прочитать - в нашем канале в Телеграм, и на сайте издательства "МЕДИК" medik.press. Будьте здоровы!
Источник: Weill Cornell Medicine