В XVI в., когда основным соперником России стало Крымское ханство, через Тихую Сосну проходила Кальмиусская сакма. Это путь, по которому крымские татары часто совершали набеги на южные границы Российского царства. В XVI-XVII вв. недалеко от нынешнего города Алексеевка располагался «каменный брод», по которому татарская конница пересекала реку.
Постоянные набеги татар на русские земли требовали защиты границ. Для этого в 1571 году был учреждён «Боярский приговор о станичной и сторожевой службе». У татарских сакм начали появляться сторожевые посты, где за передвижением татар должны были следить служилые люди.
Такие сторожи располагались и в районе Тихой Сосны: «…А разъезды станицам были от тех голов на право за Дон вверх по Тихой Сосне…». Они отправляли свои разъезды по кальмиусской сакме. Помимо сторож, по берегам Тихой Сосны разъезжали станичники.
В дальнейшем для защиты южных границ стала строиться линия из крепостей, которая получила название Белгородская черта. На реке были поставлены крепости: Усерд (1637 г.), Ольшанск (1644 г.), Верхососенск (1647 г.)
В 1652 году на Тихой Сосне была построена крепость Острогожск. Этот город заселили в 1655 году переселенцы из Чернигова – черкасы. Они поступили на службу русскому царю, чтобы защищать границы от татарских набегов.
Аналогичным образом на левом берегу Тихой Сосны был основан г. Бирюч в 1705 году. Изначально это был острог, и лишь потом на его месте было создано поселение, в котором стали жить казаки.
После этого у берегов Тихой Сосны начали селиться и русские служилые люди, и крестьяне из разных районов страны. Так началось освоение южных русских земель.