Как проверяли лекарства 2000 лет назад и почему это важно сегодня?

Введение: зарождение принципов доказательности

Современная «доказательная медицина» кажется новым явлением, но ее корни уходят в глубь веков. Еще античные и средневековые врачи задумывались о том, как справедливо оценивать эффективность лечения. Они поняли, что чтобы узнать правду о действии терапии, нужны честные сравнения – сопоставление результатов у схожих групп пациентов. Постепенно эти принципы развивались, приводя к методам рандомизированных контролируемых исследований, двойного ослепления и систематических обзоров. Рассмотрим ключевые этапы эволюции честных испытаний лечения – от наблюдений Гиппократа до современных стандартов доказательной медицины.

Древняя медицина: начало поиска истины

Гиппократ: изучай предшествующий опытАр-Рази: сравнение групп

Еще 2500 лет назад Гиппократ заложил основу рационального подхода к лечению. Он утверждал, что перед тем как назначать новую терапию, врач должен изучить уже известные открытия: «Полное открытие будет сделано, если исследователь… ведет свои изыскания, зная об уже сделанных открытиях, и делает их отправной точкой». Иначе, предупреждал Гиппократ, врача ждет разочарование – нельзя отвергать опыт предшественников и объявлять о «новом открытии», не опираясь на знания, добытые другими. Фактически Гиппократ требовал своеобразного обзора литературы перед любым новым исследованием – прототипа современных систематических обзоров. Этот принцип сохраняет актуальность: прежде чем проводить испытание, необходимо знать, что уже известно, чтобы не повторять ошибок и не подвергать людей напрасному риску.

Ар-Рази: сравнение групп

В IX веке персидский врач Абу Бакр Мухаммад ар-Рази (Rhazes), работавший в Багдаде, впервые четко описал необходимость контрольной группы в медицинском эксперименте. Столкнувшись с больными, у которых он заподозрил менингит, ар-Рази решил проверить пользу кровопускания. Он «одну группу [больных] спас при помощи [кровопускания], в то время как намеренно не стал кровопускать другую группу», стремясь «прийти к заключению» о пользе процедуры. Таким образом, почти 1100 лет назад был реализован примитивный прототип контролируемого исследования: одна группа пациентов получала лечение, другая – нет, для честного сравнения исходов. Хотя сегодня известно, что при менингите кровопускание бесполезно, заслуга ар-Рази в другом – он показал важность сравнения с контрольной группой при оценке эффективности лечения. Это был революционный шаг для своего времени, заложивший фундамент экспериментального подхода в медицине.

Роджер Бэкон: эксперимент превыше мнения

В XIII веке идея научного эксперимента получила развитие благодаря английскому монаху Роджеру Бэкону, которого называют первым английским учёным. Бэкон подчеркивал, что знание добывается двумя путями – рассуждением и опытом, и считал опытный путь более надежным (Bacon, Roger (1266) - The James Lind Library The James Lind Library). В своем трактате он образно объяснил, почему наблюдение и эксперимент убеждают сильнее, чем логические доводы. Даже если человек «ни разу не видел огня, но с помощью рассуждений докажет, что огонь жжет и уничтожает предметы», – слушатель не будет полностью уверен и не станет остерегаться огня, пока не испытает ожог лично (Bacon, Roger (1266) - The James Lind Library The James Lind Library). Только практический опыт успокаивает разум и дает уверенность в истине, заключает Роджер Бэкон. Его идеи предвосхитили научный метод: просто логических аргументов о пользе лечения недостаточно – нужно экспериментально проверить их, чтобы рассеять сомнения. Так укреплялся принцип, что медицина должна опираться не на мнение авторитета, а на проверенные факты.

Средневековье и эпоха Возрождения: первые попытки справедливых испытаний

Идея о том, что сравнение методов лечения должно быть справедливым, возникала даже вне круга ученых. В XIV веке итальянский поэт Франческо Петрарка сформулировал занятный мысленный эксперимент. В письме другу-врачу он предложил взять «1000 человек одного возраста и характера, с одинаковым образом жизни, больных одной и той же болезнью». Половина пациентов пусть лечится у современных врачей, а другая половина – вообще без врачей, следуя лишь природе. Петрарка предположил, что в группе без вмешательства выживет больше людей, тем самым саркастично критикуя врачей. Важен сам принцип: поэт интуитивно указал, что группы для сравнения должны быть максимально одинаковыми – по тяжести болезни, возрасту, условиям. Иначе результаты будут смещены: если, например, сравнить лечение на молодых пациентах против отсутствия лечения на тяжелобольных стариках, нельзя понять, от чего зависел исход. Хотя Петрарка ставил под сомнение пользу медицины своего времени, его рассуждение подчеркнуло: для честного испытания нужно сравнивать подобное с подобным – принцип, лежащий в основе рандомизированного распределения пациентов по группам.

Фрэнсис Бэкон: учитывать не только успехи

Перенесемся в эпоху Возрождения и Нового времени. К XVII веку наука столкнулась с другой проблемой честности – предвзятостью в оценке результатов. Философ Френсис Бэкон (не путать с Роджером Бэконом) отметил склонность людей замечать только подтверждения своих идей и игнорировать опровержения. В 1620 году он писал: «Ум человеческий по своей природе более движим и волнуем утвердительными примерами, нежели отрицательными». Проще говоря, если лечение подействовало – об этом спешат сообщить, а если нет эффекта – результат замалчивается. Однако для установления истины отрицательные примеры не менее важны, чем положительные. Френсис Бэкон называл «постоянной ошибкой разума» предпочтение подтверждающих фактов вместо беспристрастного отношения ко всем данным. Он настаивал, что ученый должен одинаково ценить любой исход эксперимента – положительный или отрицательный. К сожалению, эта публикационная предвзятость долго оставалась бичом медицины: неудачные испытания лечения часто оставались неопубликованными. Лишь в наше время научное сообщество всерьез взялось за проблему неполной публикации данных. Примечательно, что еще в 1676 году вышел перевод труда Бэкона на английский, откуда медицинское сообщество могло почерпнуть этот урок. Сегодня требования публиковать все результаты, включая отрицательные, закреплены этическими нормами: неотчетность о неэффективности или вреде лечения считается научным и этическим проступком. Как образно заметил современный исследователь, «скрывать неудачные результаты – значит вводить в заблуждение и тратить ресурсы впустую».

XIX-XX века: зарождение научного метода испытаний

К XVIII–XIX векам медицина постепенно перешла от отдельных прозрений к практике проведения контролируемых испытаний. Классическим примером считается опыт Джеймса Линда. В 1747 году корабельный врач Линд, стремясь найти средство от цинги у моряков, провел, по сути, первый сравнительный эксперимент. Он разделил 12 больных цингой моряков на пары и каждой паре назначил разные добавки к рациону – от сидра и уксуса до цитрусовых. Спустя несколько дней самые заметные улучшения были у группы, получавшей апельсины и лимоны – так Линд доказал противоцинготный эффект цитрусовых. Важно, что все пациенты были в схожих условиях на одном корабле и одновременно получали разные средства – то есть сравнение было одновременным и в сравнимых группах. Это отличало опыт Линда от прежних наблюдений.

В XIX веке принципы честного сравнения стали использоваться все шире. Например, британский врач Томас Грэм Бальфур в 1854 году, проверяя профилактику скарлатины у воспитанников приюта, попеременно распределял детей: каждому второму давали препарат (настой белладонны), а остальные служили контролем (The James Lind Library - Page 2 of 65 - Illustrating the development of fair tests of treatments in health care The James Lind Library). Такая схема чередования (альтернирующее назначение) исключала предвзятый отбор: врач не мог выбирать, кому дать лекарство – решение принималось по порядку поступления, «чтобы избежать обвинений в предвзятости выбора». Похожим образом проводились испытания лечения холеры и чумы в Индии: например, русский бактериолог Вальдемар Хафкин в 1890-е годы также использовал чередование при оценке сывороток. Одновременно стали появляться и попытки «ослепить» исследование – скрыть от оценивающих, какое лечение получил пациент, чтобы избежать субъективности. В 1880–1890-х годах ряд врачей предлагали давать вместо лекарства плацебо (пустышку) части пациентов, не говоря об этом ни им, ни наблюдателям. Так, в 1835 году группа немецких врачей, скептически настроенных к гомеопатии, провела, вероятно, первое двойное слепое испытание: 50 флаконов с гомеопатическим разведением и 50 с чистой водой были закодированы и розданы добровольцам, а результаты оценивали, не зная, кто что получил. Хотя методы статистической обработки были еще неразвиты, закладывались основы будущих стандартов: беспристрастное распределение и маскировка лечения.

Начало XX века: рандомизация и слепой метод

В начале XX века концепция справедливых сравнений стала еще более строго внедряться в клинические исследования. Врачи осознали, что даже чередование (1-й пациент – лечение, 2-й – контроль и т.д.) может непреднамеренно нарушаться и давать подсказки о следующем назначении. Решением стала рандомизация – случайное распределение пациентов по группам, обычно с помощью таблиц случайных чисел или жребия. Одним из пионеров был индийский врач Насарванджи Чокси, который около 1900 года тестировал противочумную сыворотку. Он планировал взять 1000 пациентов: «500 лечить сывороткой, а 500 – обычными методами, поочередно распределяя случаи при поступлении, без каких-либо исключений», чтобы группы были сопоставимы. Чокси явно стремился к честному сравнению и избегал исключать пациентов (даже своего знакомого), чтобы не исказить результаты. В его время использовали чередование, но идея абсолютно случайного распределения уже витала в воздухе – в следующие десятилетия она оформится окончательно.

Одновременно внедрялось «ослепление» наблюдателей, чтобы исключить предвзятость при оценке эффективности. Прекрасный пример описал немецкий педиатр Адольф Бингель в 1918 году. Он сравнивал два разных антитоксина от дифтерии и привлек для оценки результатов врачей, «не информируя их о том, какой сывороткой лечен каждый ребенок». Ассистенты Бингеля высказывали разные мнения о том, какой из двух препаратов лучше, причем мнения разделились поровну, фактически нейтрализуя друг друга. Бингель пришел к выводу, что даже главный врач не способен угадать, какое лечение получил пациент, если информация скрыта. Он назвал этот подход «слепым методом» и горячо его рекомендовал, чтобы проверка эффективности была максимально объективной. Так был продемонстрирован принцип слепого контроля: ни врачи, ни пациенты (по возможности) не должны знать, кто получает настоящее лечение, а кто – нет, чтобы личные ожидания не влияли на учет исходов.

В 1940-е годы все эти элементы соединились воедино. В 1948 году в Великобритании Медицинский исследовательский совет (MRC) провел знаменитое испытание стрептомицина при туберкулезе легких – один из первых рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Пациентов случайным образом разделили на группу, получавшую новый препарат стрептомицин, и группу на стандартной терапии. Это исследование стало вехой: продемонстрировало реализуемость рандомизации в практике и заложило образец отчетов о РКИ. Вскоре методика РКИ распространилась: в клинические исследования прочно вошли случайная аллокация, ослепление и использование плацебо-контроля (когда это этично возможно). Появились руководства по статистике (как у статистика Остина Бредфорда Хилла) и понимание, что для надежных выводов часто нужны достаточные выборки пациентов, чтобы исключить влияние случайности. Если разница между двумя лечениями небольшая, то лишь большое число наблюдений выявит ее без ошибки. Например, для проверки эффективности профилактического препарата с умеренным эффектом нужны тысячи участников, иначе различия могут быть статистически незначимы.

Примечательно, что иногда эффект лечения настолько очевиден (его называют «slam-dunk» или «сногсшибательный» эффект), что испытание сразу показывает огромную разницу. Так произошло с первым применением сульфаниламидов при послеродовой инфекции (послеродовой сепсис) в 1930-х. В лондонской клинике врач Леонард Коулбрук отметил, что до появления сульфаниламида смертность рожениц от этой инфекции составляла около 70%, а после внедрения препарата снизилась до 27%. Это столь разительный успех, что сомнений в пользе лечения почти не осталось. Однако подобные случаи – редкость; большинство новых методов требуют тщательных испытаний. Более того, даже «чудодейственные» лекарства могут таить опасности, выясняющиеся только в контролируемых исследованиях. Так, в 1950-х другой представитель сульфаниламидов испытали у новорожденных для профилактики инфекций, сравнив с пенициллином. Неожиданно оказалось, что сульфаниламид вызывал повреждение мозга у младенцев. Этот случай научил, что без испытаний нельзя предугадать все эффекты – как пользу, так и вред. Поэтому золотым стандартом стало: вводить новое лечение только после получения доказательств в РКИ, если это возможно.

Эра доказательной медицины: систематические обзоры и прозрачность

К концу XX века медицинское сообщество накопило огромный массив исследований и пришло к осознанию необходимости систематизации знаний. В 1972 году британский эпидемиолог Арчи Кокрейн опубликовал влиятельную работу «Эффективность и эффективность: случайные размышления о здравоохранении». Он указал, что ресурсы здравоохранения следует направлять на эффективные вмешательства, доказанные в качественных исследованиях, предпочтительно – в РКИ. В 1979 году Кокрейн бросил вызов медицинской науке: «Следует признать серьезный изъян нашей профессии: мы до сих пор не организовали периодически обновляемое критическое сводное изложение всех релевантных рандомизированных испытаний по каждой специальности». Этот призыв стимулировал создание в 1980-х Оксфордского банка перинатальных исследований, а позже – международной организации Cochrane Collaboration (основана в 1993 году) для подготовки систематических обзоров. Кокрейн называл появление первого обзора РКИ в акушерстве «настоящей вехой в истории исследований и оценки медицинской помощи» и призывал другие специальности последовать этому примеру. Сегодня систематические обзоры и мета-анализы – неотъемлемая часть доказательной медицины: они обобщают результаты множества исследований, давая наиболее надежные ответы на клинические вопросы.

Параллельно в начале 1990-х оформилось само понятие «доказательной медицины» (evidence-based medicine, EBM). Группа врачей и эпидемиологов в канадском Макмастеровском университете (Гордон Гайатт и коллеги) ввела этот термин, подчеркнув необходимость опоры на лучшие доступные доказательства при принятии решений о лечении (Brief History of Evidence-Based Medicine (EBM) and the ...) (Importance of evidence-based medicine on research and practice). К середине 1990-х движение EBM набрало обороты: ведущие журналы публиковали руководства по критической оценке исследований, медицинские протоколы начали основываться на уровне доказательности. Врачей стали обучать не слепо доверять «авторитетным мнениям», а искать данные исследований – так реализовался призыв Роджера Бэкона обращаться к опыту и эксперименту.

Современные стандарты клинических исследований требуют строгого следования принципам честности. Протокол РКИ обычно предполагает: регистрацию исследования до его начала (чтобы предотвратить «потерю» нежелательных результатов), случайное распределение участников, ослепление пациентов и исследователей (когда это возможно), адекватную статистическую мощность (достаточный размер выборки) и полную публикацию данных. Проблема сокрытия негативных результатов сейчас рассматривается как этически недопустимая. С 2000-х годов проводятся кампании за прозрачность клинических испытаний (например, инициатива AllTrials в 2013 г., призывающая публиковать отчеты обо всех исследованиях). Регуляторные органы также ужесточили требования: в США, например, принят закон об обязательной регистрации и отчетности по клиническим исследованиям (FDAAA 2007). В 2016 году прозвучало громкое заявление: Джо Байден предупредил, что исследователи, получающие гранты Национального института здоровья (NIH), но не публикующие результаты, не будут получать дальнейшего финансирования. Хотя на практике привлечение к ответственности идет медленно (U.S. Senators demand rapid disclosure of all NIH clinical trial results), сам факт такого заявления на высоком уровне подчеркнул важность полной отчетности. В мировом масштабе Всемирная организация здравоохранения призвала к регистрации всех испытаний и публикации их результатов в открытом доступе. Сегодня многие журналы требуют предоставить регистрационный номер исследования и следуют руководствам CONSORT по прозрачному описанию методики и исходов. Всё это – продолжение борьбы за честность и достоверность медицинских знаний, начатой веками ранее.

Заключение: уроки двухтысячелетней эволюции

Путь от первых догадок древних врачей до современных многоцентровых РКИ был долгим. Каждый этап эволюции честных испытаний лечения добавлял новый принцип: учитывать накопленные знания (Гиппократ), сравнивать с контролем (ар-Рази), доверять эксперименту больше, чем мнениям (Роджер Бэкон), обеспечивать сопоставимость групп (от Петрарки до механизмов рандомизации), учитывать не только успехи, но и неудачи (Франсис Бэкон), устранять предвзятость наблюдателей (слепой метод), и публиковать все результаты исследований. Эти принципы легли в основу того, что сегодня называется доказательной медициной.

Для врача XXI века проведение честных испытаний – не отвлеченная теория, а практическое требование. Рекомендации по лечению пациентов опираются на результаты РКИ и мета-анализов, которые воплощают исторически выработанные стандарты справедливости и достоверности. Эволюция методов испытаний продолжается: сейчас развиваются адаптивные дизайны исследований, совершенствуются методы анализа больших данных, привлекаются пациенты к планированию исследований – все ради того, чтобы ответы на вопросы о лечении были максимально надежными и полезными людям. Но суть остается прежней: честный эксперимент – лучший судья эффективности терапии, как поняли еще наши далекие предшественники. И, пожалуй, наилучшим памятником этой многовековой эволюции служат слова Джеймса Линда: «Чтобы лечение было полезным, его эффективность должна быть доказана справедливым испытанием».

Литература:

1. Iain Chalmers. The evolution of fair tests of treatment over two millennia. Транскрипт выступления. James Lind Library, 2015.
2. Hippocrates. Ancient Medicine, 1.2 (пер. Jones WHS, 1923).
3. Al-Razi. Kitab al-Hawi fi al-tibb, ок. 900 г. – цит. по переводу Selma Tibi.
4. Roger Bacon. Opus Maius, 1266 – James Lind Library (Bacon, Roger (1266) - The James Lind Library The James Lind Library).
5. Francesco Petrarca. Письмо к Джованни Боккаччо «Invectiva contra medicum», ок. 1350 – цит. по транскрипту Чалмерса.
6. Francis Bacon. Novum Organum, 1620 – Aphorism 46 (пер. Spedding et al., 1863).
7. James Lind, A Treatise of the Scurvy, 1753.
8. Thomas G. Balfour. Отчет о применении белладонны против скарлатины, 1854.
9. Adolph Bingel. Diphtherie und ihre spezifische Behandlung, 1918.
10. Medical Research Council Streptomycin Trial, BMJ 1948.
11. Archie Cochrane. Effectiveness and Efficiency, 1972; цитата 1979.
12. Gordon Guyatt. Evidence-Based Medicine, ACP J Club 1991.
13. AllTrials.net – кампания за публикацию всех результатов клинических испытаний, 2013.
14. WHO Statement on Public Disclosure of Clinical Trial Results, 2015.
15. Biden J. Initiative to Increase Clinical Trial Transparency, 2016