✅Продолжаем разбирать обзор "New insights into the ovulatory process in the human ovary" DOI: 10.1093/humupd/dmae027.
🟩Факторы, влияющие на овуляцию:
Стероидные факторы
1. По данным микрочипов показали значительное повышение уровня мРНК для STAR- белка, участвующего в транспортировке холестерина в митохондриальную внутреннюю мембрану после стимуляции овуляции.
2. Экспрессия CYP11A1, фермента, превращающего холестерин в прегненолон, была повышена и достигла максимума через 17 часов после индукции овуляции.
3. Уровни HSD3B1/2, ферментов, которые превращают прегненолон в прогестерон, также повышались.
4. Напротив, уровни андрогенов, эстрона и эстрадиола были снижены в фолликулярной жидкости, что обуславливается подавленной экспрессией генов CYP17A1, HSD17B1 и CYP19A1.
🟩 Эти данные в совокупности свидетельствуют о том, что быстрый сдвиг уровня эстрадиола и прогестерона в фолликулярной жидкости вызван в первую очередь повышением регуляции STAR, CYP11A1 и HSD3B1/2 и подавлением CYP17A1, HSD17B1 и CYP19A1 в преовуляторных фолликулах человека.
Про кортизол.
➡️Гранулезные клетки обладают способностью вырабатывать кортизол. Фолликулярный кортизол увеличивается после стимуляции овуляции ХГЧ, вероятно, за счет превращения циркулирующего кортизона в кортизол. Этот кортизол воздействует на свой рецептор, NR3C1, в доминантном фолликуле, опосредуя овуляторный процесс у человека.
Минералокортикоиды.
➡️Увеличение минералокортикоидов сопровождается накоплением фолликулярной жидкости кортикостерона, метаболита 11-дезоксикортикостерона, через 32 и 36 ч после ХГЧ в овуляторном фолликуле человека. Но. В настоящее время нет достоверных данных о том, играет ли увеличение минералокортикоидов роль в овуляторном процессе.
Факторы транскрипции.
Всплеск ЛГ вызывает быстрое и обширное перепрограммирование профиля экспрессии генов в преовуляторных фолликулах, вызывая внутри- и внеклеточные изменения, необходимые для овуляции и одновременной лютеинизации.
🟩 Было показано, что факторы транскрипции, индуцированные овуляторной стимуляцией, играют важную роль в опосредовании этих клеточных изменений, непосредственно контролируя экспрессиию разнобразного набора генов в преовуляторных фолликулярных клетках. Среди них PGR, RUNX1/2, C/EBPA/B, факторы транскрипции AP-1 и NR3C1.
Протеолитические системы
🟩 Во время овуляторного периода фолликул претерпевает массивные морфологические изменения . Эти структурные изменения опосредованы действием ряда протеиназ, экспрессируемых в периовуляторном фолликуле и вокруг него. К числу этих протеиназ, количество которых увеличивается в течение овуляторного периода, относятся семейство матриксных металлопротеиназ (ММР), дистегрин и металлопротеиназы ADAM и ADAMS и активатором плазминогена. Считается, что эти протеазы участвуют в разрушении мембраны и внеклеточного матрикса, окружающего преовуляторный фолликул. Активность этих протеиназ контролируется ингибиторами протеиназ, такими как сывороточные ингибиторы (например, α2-макроглобулин и овостатин), ингибиторы металлопротеиназ (TIMP) и ингибиторы сериновой протеазы, включая ингибиторы тканевого фактора 2 (TFPI2).
Медиаторы ангиогенеза
➡️ После всплеска ЛГ происходит быстрый ангиогенез вокруг фолликула. Этот процесс опосредован интрафолликулярными факторами, индуцированными всплеском ЛГ, такими как PGE 2, VEGFA, плацентарный фактор роста (PGF) и тромбоспондин 1 (THBS1).
🟩 Недавно были идентифицированы новые интрафолликулярные факторы, которые индуцируются овуляторным стимулом в преовуляторных фолликулах человека и, вероятно, участвуют в ангиогенезе. Эти факторы включают нейротензин (NTS), секретогранин II (SCG2), ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2).
Исследования in vitro продемонстрировали действие NTS и SCG2 на миграцию эндотелиальных клеток человека. Эти Интрафолликулярные факторы, вероятно, играют ключевую роль в овуляторном ангиогенезе, который необходим для трансформации фолликулов.
Медиаторы иммунного ответа
🟩 Накопление данных показало быстрое увеличение количества лейкоцитов, инфильтрирующих в яичники или преовуляторные фолликулы после всплеска ЛГ. Всплеск ЛГ/ХГЧ стимулирует преовуляторные фолликулы к призводству хемокинов в качестве специфических сигналов для привлечения лейкоцитов из циркуляции. Хемокины наиболее известны своей способностью управлять миграцией, адгезией и активацией лейкоцитов в различных системах. Как правило, хемокины подразделяются на четыре подсемейства (CXC, CC, CX3C и XC). В яичниках человека после стимуляции овуляторного ХГЧ в фолликулярной жидкости были обнаружены высокие уровни химокинов, включая CXCL1 , CXCL8 и CCL2.
➡️Анализ РНК-секвенирования выявил наличие по меньшей мере десяти различных подтипов лейкоцитов, включая М1-макрофаги, М2-маркрофаги, Т-хелперы, NK-клетки, NKT-клетки, нейтрофилы, базо/эозинофилы, В-клетки и дендритные клетки, в дополнение к гранулезам и тековым клеткам (Choi et al., 2023). Эти лейкоциты экспрессируют широкий спектр факторов, которые могут либо непосредственно влиять на функцию фолликулярных клеток (например, цитокины: CXCR1, IL1B, TNF, IL16, IFNG, LTA, LTB, TNFSF10; и секреторные лиганды: AREG, EREG, NRG1, PLAU и т.д.), активируя свои рецепторы, присутствующие в фолликулярных клетках, или участвуют в ремоделировании тканей (например, ММП, АДАМ, АДАМТС и ТИМП) и ангиогенезе (например, VEGF, PGF, FGF, IGF и THBS1) (Choi et al., 2023). Эти данные свидетельствуют о том, что лейкоциты, вероятно, играют важную роль в овуляции у людей.
ОВУЛЯТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
Рассмотрим СПКЯ. Несмотря на то, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе изменений яичников при СПКЯ, не полностью очерчены, недавние исследования с использованием анализа экспрессии генов различных отделов яичника выявили незначительные различия в паттернах экспрессии генов по сравнению с таковыми у женщин без СПКЯ (Wood et al., 2003, 2004, 2007; Oksjoki et al., 2005; Kenigsberg et al., 2009; Schmidt et al., 2014; Adams et al., 2016). Из идентифицированных экспрессируемых генов было обнаружено, что несколько генов воспалительного ответа сверхэкспрессируются в клетках фолликулярных аспиратов женщин с СПКЯ. Например, экспрессия IL1B, CXCL8, LIF, NOS2 и PTGS2 была повышена в гранулезных клетках, собранных у пациентов с СПКЯ, по сравнению с пациентами без СПКЯ (Schmidt et al., 2014). А экспрессия PTGS2 и CCL20 заметно повышается при овуляторной стимуляции ХГЧ в периовулярных фолликулах человека у женщин с нормальным циклическим циклом (Al-Alem et al., 2015; Choi et al., 2017b). PTGS2 и CCL20 функционируют как критически важные медиаторы воспаления, действуя как ферменты, ограничивающие скорость в синтезе PG и хемоаттрактантов для лейкоцитов соответственно (Al-Alem et al., 2015; Choi et al., 2017b). Эти данные, в совокупности, указывают на то, что увеличение экспрессии этих генов способствует воспалению и инвазии лейкоцитов в овуляторные фолликулы у женщин с СПКЯ. Действительно, в этих образцах пациентов уровни CD45, маркера лейкоцитов, также были повышены (Adams et al., 2016). Согласно последним данным scRNAseq фолликулярных аспиратов человека, собранным через 36 часов после введения ХГЧ, CXCR1, IL1B, TNF, CXCL8 и IL6 преимущественно экспрессируются в лейкоцитах (Choi et al., 2023), что указывает на то, что повышенное количество лейкоцитов, инфильтрирующих в яичники/фолликулы пациентов с СПКЯ, вероятно, ответственно за повышенный уровень этих цитокинов.
🟩 Все эти данные указывают на концепцию о том, что отклонения в сроках или степени инвазии лейкоцитов могут нарушить точно контролируемый процесс созревания фолликулов, а также овуляторный процесс у женщин с СПКЯ, что в конечном итоге приводит к ановуляции.
Cиндром лютеинизации неовулирующего фолликула (LUFS)
✅В отличие от СПКЯ, у женщин с LUFS рост доминантного фолликула происходит нормально, но при этом после всплеска ЛГ, выход яйцеклетки не происходит. И образвуется лютеинизация неовулировавшего фолликула. Для этого состояния характерны нормальные значения прогестерона, наличие секреторного эндометрия и повышенная базальная температура тела, но нет разрыва фолликула. (Marik and Hulka, 1978).
➡️В связи с тем, что овуляция является острым воспалительным процессом, то ученые выдвинули гипотезу, что нарушение регуляции воспаления является одной из потенциальных причин LUFS.. Например, введение ингибиторов PG-синтетазы индуцировало LUFS у человека (Killick and Elstein, 1987; Pall et al., 2001; Bata et al., 2006; Jesam et al., 2010; Edelman et al., 2013). Известно, что PG функционируют как ключевой медиатор воспаления, необходимый для успешной овуляции. Как и у людей, блокада синтеза PG с помощью ингибиторов и генетических делеций привела к появлению фенотипов LUFS у мышей. Исследователи получили овулированные, но неразорвавшиеся фолликулы с захваченными ооцитами. Что подтверждало теорию. Но пока данных недостаточно, и необходимо проведение дальнейших исследований с использованием материала человека.