Впервые она снялась в главной роли в 1992 году в фильме «Ветчина, ветчина». Пенелопа Крус - Муза режиссера Педро Альмодовара. С каждым новым фильмом её роли становятся все интереснее и глубже. Божественной и редкой красоты испанка, с огромным актерским талантом, на игру которой всегда интересно смотреть.
Замечательные образы в фильмах: «Живая плоть» и «Открой глаза». В 2007 году она получает первую номинацию на премию «Оскар» за роль в фильме «Возвращение», за эту роль она удостоена испанской премии «Гойя», а в 2008 году на экраны вышли три замечательных фильма с её участием: «Элегия», «Манолете» и «Вики Кристина Барселона». Она получает статуэтку «Оскар» в номинации «лучшая женская роль второго плана» за роль Марии Елены в фильме Вуди Аллена «Вики Кристина Барселона».
Она замужем за испанским актёром Хавьером Бардемом, у пары есть сын Леонардо и дочка Луна. Она сказала о себе: «Я приехала в Лос-Анджелес в 1994. Я не говорила по-английски. Я знала, как сказать только две фразы: „Как дела?“ и „Я хочу работать с Джонни Деппом“».
Всего она снялась в 80 киноработах. В 2006 году она была лицом L'Oréal.
Обожает кошек и в ее доме полно бездомных котят. Свой первый гонорар она отдала в благотворительный фонд матери Терезы.
Она почти не пользуется косметикой, так как и без неё у актрисы очень яркая внешность и не особо носит украшения, не считая рекламных съёмок. Пенелопа вегетарианка, также она лауреатка испанской кинопремии «Гойя» за главную женскую роль в фильме «Девушка моей мечты» 1998 года.
В Испании друзья зовут её просто Пе. Она много спит, однажды проспала 18 часов.
Пенелопа Крус сказала: «Я еще столько всего хочу сделать. Я не собираюсь в 50 лет сидеть и ждать дома телефонного звонка с предложением работы. В Испании актрисы продолжают сниматься до самой старости. Это и мой план».
«У нас с самого начала была отличная связь с Педро Альмодоваром. Еще до того, как я встретила его, это было так странно. Мне казалось, что я его уже знаю. Я любила его еще до того, как встретила его. Это было так мощно. И когда я посмотрела ему в глаза, я знала, что это чувство тоже будет с ним. Оно становилось все больше и больше с каждым днем. Я обожаю его. Это гораздо больше, чем совместная работа. Он действительно особенный человек в моей жизни».