Оценка диагностической точности измерения андрогенов при синдроме поликистозных яичников: систематический обзор и диагностический метаанализ

• Биохимическая гиперандрогения является диагностическим критерием синдрома поликистозных яичников , однако, возникают сложности в правильности измерении, то есть надо понять каким методом лучше измерять андрогены в крови для улучшения специфичности и чувствительности .
• Кто хочет ознакомится с рекомендациями по СПКЯ , ссылка активная .
• Целью этого систематического обзора была оценка различных показателей андрогенов, включая:
• общий тестостерон
• расчетный свободный тестостерон
• индекс свободных андрогенов
• андростендион
• , дегидроэпиандростеронсульфат
• дигидротестостерон

Поиск исследований с 3 июля 2017 года по 23 июня 2023 года в Medline (Ovid), CINAHL, всех EBM, EMBASE и PsycInfo на предмет статей оценивающих андрогены

РЕЗУЛЬТАТЫ: Из 23 рассмотренных исследований 18 были включены в метаанализ с данными 2857 участников (1650 с СПКЯ и 1207 контрольная группа).

Для диагностики биохимической гиперандрогении при СПКЯ объединенная чувствительность, специфичность и AUC с 95% ДИ были для ТТ:

0,74 (0,63–0,82), 0,86 (0,77–0,91) и 0,87 (0,84–0,90); cFT: 0,89 (0,69–0,96), 0,83 (0,79–0,86) и 0,85 (0,81–0,88); FAI: 0,78 (0,70– 0,83), 0,85 (0,76–0,90) и 0,87 (0,84–0,90); A4: 0,75 (0,60–0,86), 0,71 (0,51–0,85) и 0,80 (0,76–0,83); и DHEAS: 0,75 (0,61–0,85), 0,67 (0,48–0,81) и 0,77 (0,73–0,81) соответственно.

В анализах подгрупп жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) имела превосходную чувствительность для измерения cFT, FAI, A4 и DHEAS и превосходную специфичность для измерения TT, cFT и FAI по сравнению с методом прямого иммуноанализа.

Синдром поликистозных яичников является достаточно распространенным эндокринным заболеванием, где в 75 % случаев встречается гиперандрогения. Гиперандрогения может быть клиническая и/или биохимическая .

Жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия (ЖХ-МС/МС) считается эталонным стандартом для оценки стероидов, включая андрогены, но ее использование ограничено технической сложностью и доступностью.

Методы иммуноанализа широко доступны, на результаты общего тестостерона (ОТ) и рассчитанного индекса свободных андрогенов (ИСА) могут влиять колебания уровней глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), на которые влияют возраст, вес и прием лекарств.

Свободный тестостерон также очень неточен при использовании методов прямого иммуноанализа из-за его низких концентраций в сыворотке

Кроме того, в дополнение к тестостерону, измерение других андрогенов или предшественников андрогенов, таких как андростендион (A4), дегидроэпиандростерон (DHEA), дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS) и дигидротестостерон (DHT) также доступно. Поскольку каждый из них проявляет вариации в силе, метаболизме и тканеспецифических эффектах, трудно определить, какие андрогены ответственны за гиперандрогенные особенности СПКЯ и лучше всего отражаются в диагностике.

Отсутствие доказательств относительно диагностической точности конкретных методов измерения андрогенов создает проблемы для врачей при выборе наиболее надежного и точного подхода для оценки биохимической гиперандрогении, связанной с СПКЯ, однако это является приоритетным направлением исследований, определенным Международными рекомендациями по СПКЯ 2023

Этот систематический обзор и метаанализ точности диагностических тестов являются наиболее полным и современным синтезом доказательств по доступной рецензируемой литературе о различной диагностической точности андрогенных биомаркеров в диагностике биохимической гиперандрогении при СПКЯ для информирования Международных рекомендаций по СПКЯ (Teede et al., 2023). Если Международные рекомендации по СПКЯ 2018 года включали только восемь исследований в систематический обзор, то здесь мы включаем 23 исследования, из которых 18 были подвергнуты метаанализу, что значительно повышает надежность результатов. Наши результаты показывают, что cFT, FAI и TT имеют наивысшую чувствительность и специфичность в диагностике биохимической гиперандрогении при СПКЯ. В свою очередь, DHEAS и A4 были менее точными и имели более низкую специфичность, хотя их результаты были основаны на меньшем количестве участников. Функционально измеренный FT с помощью равновесного диализа является золотым стандартом, в то время как рассчитанный биодоступный тестостерон, ДГТ и слюнной тестостерон демонстрируют потенциал для выявления биохимической гиперандрогении.Однако было слишком мало исследований с этими показателями, что исключало количественную оценку их диагностической точности.Гиперандрогения является наиболее распространенной особенностью СПКЯ, поражающей �75% женщин с этим заболеванием (Azziz et al., 2004; Alexiou et al., 2017). В настоящее время регулярно измеряемые андрогенные стероиды у женщин с СПКЯ часто включают тестостерон, DHEAS и A4. Яичники являются основным источником продукции андрогенов у женщин в пременопаузе, вырабатывая не только тестостерон, но и A4. Надпочечники в основном вырабатывают ДГЭА, ДГЭАС и меньшие количества А4 и тестостерона.Андрогены надпочечников в основном являются предшественниками активных андрогенов, которые поглощаются яичниками и другими периферическими тканями, такими как кожа и жировая ткань, где они активируются в зависимости от местной экспрессии стероидогенных ферментов. Женщины с надпочечниковой недостаточностью и неповрежденной функцией яичников имеют почти полный дефицит андрогенов (Arlt et al., 1999; Gurnell et al., 2008), что иллюстрирует важность выработки предшественников андрогенов надпочечниками для женского андрогенного пула. Самый мощный андроген, ДГТ, в первую очередь вырабатывается в периферических тканях под действием 5α-редуктазы, которая катализирует его выработку путем преобразования тестостерона Скачано с https://academic.oup.com/humupd/article/31/1/48/7762932 пользователем Macquarie University 19 января 2025 г. Измерение гиперандрогении при СПКЯ | 59 (Marchetti and Barth, 2013). В настоящее время нет четких доказательств относительно наиболее точного андрогенного стероида для диагностики биохимической гиперандрогении у женщин с СПКЯ. Предыдущий систематический обзор в 2021 году (Wang and Li, 2021) показал, что FAI имеет умеренную диагностическую точность для СПКЯ и может служить потенциальным биомаркером для дифференциации СПКЯ от контроля, но другие типы андрогенов не оценивались. Наше исследование дает комплексную оценку диагностической точности более широкого диапазона маркеров, включая TT, функциональный FT, cFT, FAI, A4, DHEAS, биодоступный тестостерон, DHT и слюнной тестостерон в диагностике СПКЯ. Наши выводы напрямую повлияли на Международные рекомендации по СПКЯ 2023 года, позволяя врачам принимать обоснованные решения относительно тестирования биохимической гиперандрогении в клинических условиях.Тестостерон является наиболее часто используемым маркером андрогенов в диагностике биохимической гиперандрогении в клинической практике. Его можно обнаружить в связанной форме с SHBG и альбумином, измеряемой как TT, а небольшая часть находится в несвязанной форме, измеряемой или рассчитываемой как FT. В настоящее время радиоиммуноанализ и хемилюминесцентный иммуноанализ являются наиболее часто используемыми методами для измерения ТТ из-за удобства и стоимости, но они подвержены помехам, и точность может варьироваться в зависимости от конкретного используемого метода иммуноанализа (Rosner et al., 2007). Масс- спектрометрия, в частности ЖХ-МС/МС, обеспечивает более высокую специфичность и улучшенную точность. Как показано в нашем мета-анализе, сывороточный ТТ имел высокую степень диагностической точности для биохимического гиперандрогенизма при СПКЯ с объединенной чувствительностью 0,74, специфичностью 0,86 и AUC 0,87. Наш анализ подгрупп также показал, что ЖХ-МС/МС и иммуноанализы после экстракции имели более высокую производительность по сравнению с методом прямого иммуноанализа. FT, биологически активная форма тестостерона, не связанная с SHBG или альбумином (Rosner et al., 2007), является более чувствительным индикатором гиперандрогенемии, чем TT, и в идеале должен измеряться функционально с использованием методов равновесного диализа или осаждения сульфатом аммония (Goodman et al., 2015). Однако функциональное измерение FT может быть ресурсоемким и менее практичным для рутинного клинического использования. В нашем текущем мета- анализе только в двух исследованиях сообщалось об измерении FT с помощью равновесного диализа и, исключая возможности количественного синтеза, тем не менее, в обзоре повествовательной части

русский

английский

украинский

Исходный текст

clear

4 338 / 5 000

Результаты перевода

Перевод

FT, биологически активная форма тестостерона, не связанная с SHBG или альбумином (Rosner et al., 2007), является более чувствительным индикатором гиперандрогенемии, чем TT, и в идеале должен измеряться функционально с использованием методов равновесного диализа или осаждения сульфатом аммония (Goodman et al., 2015). Однако функциональное измерение FT может быть ресурсоемким и менее практичным для рутинного клинического использования. В нашем текущем мета- анализе только два исследования сообщили об измерении FT с помощью равновесного диализа и, исключая возможности количественного синтеза, тем не менее, описательный обзор предположил высокую специфичность для FT. Ограниченные данные о функционально измеренном FT с использованием равновесного диализа в нашем обзоре подчеркивают необходимость будущих исследований для изучения этого метода и его диагностической точности в диагностике биохимической гиперандрогении при СПКЯ. В качестве альтернативы, cFT можно оценить из высококачественных измерений TT и SHBG, используя различные формулы, чаще всего уравнение Вермейлена (Vermeulen et al., 1999). Наше исследование обнаружило, что cFT является надежным биохимическим маркером для диагностики биохимической гиперандрогении при СПКЯ с объединенной чувствительностью 0,89, специфичностью 0,83 и AUC 0,85.При отсутствии cFT или функционального измерения FT методами равновесного диализа или осаждения сульфатом аммония, FAI, полученный из соотношения TT ​​к SHBG, является простым и потенциально ценным инструментом для диагностики биохимической гиперандрогении при СПКЯ (Mueller et al., 2006; Wang and Li, 2021). Точность FAI зависит от метода анализа, используемого для измерения TT ​​ и SHBG, и может быть неточной, если концентрация SHBG составляет <30 нмоль/л (Keevil et al., 2018). В этом метаанализе FAI было обнаружено, что является надежным биомаркером в диагностике СПКЯ с объединенной чувствительностью 0,78, специфичностью 0,85 и AUC 0,87. FAI рассчитанный из измеренного TT с помощью LC-MS/MS, показал превосходную чувствительность и специфичность по сравнению с прямыми иммуноанализами, подтверждая важность использования LC-MS/MS. A4 является прямым предшественником тестостерона, который не только секретируется яичниками и надпочечниками, но также может вырабатываться в периферических тканях из своего предшественника DHEA (O’Reilly et al., 2014).В отличие от TT, A4 не зависит от низких уровней SHBG и может быть надежным маркером биохимической гиперандрогении при СПКЯ (O’Reilly et al., 2014). Сывороточный DHEAS является наиболее надежным показателем выработки андрогенов надпочечниками (Labrie et al., 2001). Высокие концентрации ДГЭАС были зарегистрированы у 33% пациентов с неклассическим СПКЯ (Carmina and Longo, 2022), с показателями 20% среди белых и 33% среди черных пациентов с СПКЯ при корректировке на возраст и расовые нормативные значения (Kumar et al., 2005). Исследования показали, что существует изменчивость в значении ДГЭАС как маркера СПКЯ в зависимости от возраста, с большей ценностью у женщин до, чем у после менопаузы (Kumar et al., 2005; Elhassan et al., 2018), поскольку он достигает максимальных циркулирующих концентраций в возрасте от 20 до 30 лет с последующим устойчивым постепенным снижением. Наше исследование подчеркнуло необходимость рассматривать A4 и DHEAS как диагностические андрогенные маркеры второй линии для СПКЯ, но A4 и DHEAS приносят дополнительные расходы и риск гипердиагностики из-за более низкой специфичности, чем TT, cFT или FAI. Поэтому Международные рекомендации по СПКЯ 2023 года рассматривают A4 и DHEAS не как рутинные диагностические биомаркеры, вместо этого их можно рассматривать в случаях с отрицательными диагностическими биомаркерами первой линии и сильным индексом клинического подозрения (Teede et al., 2023).В свете имеющихся исследований стоит отметить, что, хотя биодоступный тестостерон, DHT и слюнной тестостерон продемонстрировали многообещающие возможности в качестве потенциальных диагностических маркеров биохимической гиперандрогении при СПКЯ, их клиническая применимость остается неопределенной из-за ограниченного количества исследований и вариабельности методов измерения. Более того, ДГТ циркулирует в гораздо более низких концентрациях, чем тестостерон у женщин, что еще больше ограничивает его полезность для клинического использования. Для установления их надежности перед рутинным клиническим использованием требуется более надежная проверка в более крупных когортах.Хотя наш систематический обзор специально не рассматривал использование активных 11-оксигенированных андрогенов, их потенциальная роль также требует дальнейшего изучения.

Сильные стороны и ограничения

Этот систематический обзор и диагностический метаанализ являются наиболее

полными на сегодняшний день по этой теме, однако у них есть некоторые ограничения.

Во-первых, были включены только исследования, опубликованные на английском языке, и мы признаем, что некоторые неанглоязычные исследования могли быть пропущены.

Во-вторых, между включенными исследованиями

наблюдалась существенная гетерогенность, но анализ чувствительности и метарегрессия

показали схожие результаты, подтверждающие общие выводы. В-третьих,

в разных исследованиях сообщались разные пороговые значения для каждого

измерения андрогенов, причем в некоторых исследованиях сообщались пороговые значения,

которые максимизируют чувствительность и специфичность, но эти пороговые значения

не были подтверждены в последующих исследованиях. Кроме того, потенциальным ограничением является то, что в некоторых исследованиях использовались Роттердамские критерии

для диагностики СПКЯ, которые не обязательно включают пациентов

с гиперандрогенией, что потенциально влияет на

оценку

точности диагностики

биохимической

гиперандрогении.

Понимание и определение диагностической точности биохимической гиперандрогении при СПКЯ в разных подгруппах (например, расово-этнические различия) и на разных этапах жизни (например, подростки и в постменопаузе) является приоритетом, определенным в Международном руководстве по СПКЯ 2023 года (Teede et al., 2023). Наконец,

большинство исследований включали оцениваемых субъектов с СПКЯ, оцениваемых в

клинике, которая подвержена предвзятости направления, когда у участников, как правило, более высокие уровни андрогенов, чем у женщин с СПКЯ из

неотобранных популяций (Ezeh et al., 2013). Несмотря на эти

ограничения, этот обзор всесторонне синтезировал текущие

доказательства прогностической ценности маркеров андрогенов для оценки

Скачано с https://academic.oup.com/humupd/article/31/1/48/7762932 пользователем Macquarie University 19 января 2025 г.

60 | Bizuneh et al.

биохимической гиперандрогении в диагностике СПКЯ. Обзор был представлен в соответствии с рекомендациями PRISMA-DTA и включал метарегрессию, анализ чувствительности и

анализ подгрупп для изучения гетерогенности. Были включены надежные многострановые исследования с большими размерами выборки, что улучшило

обобщаемость результатов. Качество исследований

оценивалось с использованием обновленного инструмента QUADAS-2, демонстрирующего

высококачественные данные с высокой полнотой. Наконец, наши результаты

прямо легли в основу Международных рекомендаций по СПКЯ 2023 г.

(Teede et al., 2023) и выявили основные пробелы в доказательствах

для руководства будущими исследованиями в этой области.

Заключение

Результаты этого обзора легли в основу Международных рекомендаций по СПКЯ

2023 г., которые теперь рекомендуют медицинским работникам

использовать ТТ, ФТ и FAI в качестве лабораторных тестов первой линии для оценки

биохимической гиперандрогении при диагностике СПКЯ. Если они

не повышены, а клиническое подозрение высокое, медицинские работники могут рассмотреть возможность измерения A4 и DHEAS, отметив их

более низкую специфичность. Важно отметить, что высокоточный метод ЖХ-МС/МС следует использовать для оценки биохимической гиперандрогении для ТТ, ДГЭАС и А4, в то время как ФТ следует оценивать расчетным путем, функционально с помощью равновесного диализа или осаждения сульфатом аммония. Прямые иммуноферментные анализы андрогенов имеют ограниченную точность, и результаты, которые не соответствуют клинической картине, следует перепроверить методом ЖХ-МС/МС. Будущие исследования должны изучить диагностическую ценность других андрогенов и установить оптимальные нормативные пороговые значения измерений андрогенов в больших и этнически разнообразных когортах неотобранных женщин, чтобы обеспечить широкое представительство и обобщаемость результатов для различных контекстов и групп населения. Дополнительные данные Дополнительные данные доступны на сайте Human Reproduction

Update online. Доступность данных

Авторы подтверждают, что данные, лежащие в основе этой статьи, доступны в статье и ее дополнительных материалах в Интернете.

Благодарности

Мы хотели бы выразить признательность Таис Роча (T.R.) за ее помощь в первоначальном процессе отбора названий этого систематического обзора и диагностического метаанализа.

Роли авторов

A.D.B.: поиск и отбор статей, извлечение данных, дизайн исследования, анализ данных, интерпретация результатов и подготовка рукописи. A.E.J.: руководство анализом данных, интерпретация результатов и подготовка рукописи. A.M.: дизайн исследования, методология и критический пересмотр рукописи. H.T.: финансирование, руководство руководством и подготовка рукописи. A.E.: руководство анализом данных и подготовка рукописи. J.M.H.: обзор информации/комментарии и редактирование черновика рукописи. L.

S.: отбор названий и аннотаций. R.A.: дизайн исследования, контроль анализа данных, интерпретация результатов и написание рукописи. W.A.: дизайн исследования, контроль анализа данных и подготовка рукописи. C.T.T.: поиск и скрининг статей, извлечение данных, дизайн исследования, контроль, интерпретация результатов и подготовка рукописи. Все авторы были вовлечены в

Глобальная значимость :

• результаты напрямую повлияли на рекомендации Международного руководства по СПКЯ 2023 года по использованию общего тестостерона и свободного тестотсерона в качестве лабораторных тестов первой линии для оценки биохимической гиперандрогении при диагностике СПКЯ.
• свободный тестостерон следует оценивать с помощью равновесного диализа или осаждения сульфатом аммония, или рассчитывать с помощью индекса свободных андрогенов.

СФТ следует оценивать с помощью равновесного диализа или осаждения сульфатом аммония или рассчитывать с помощью FAI. Если ТТ или СФТ не повышены, можно также рассмотреть А4 и ДГЭАС, отметив их более низкую специфичность. Лаборатории должны использовать ЖХ-МС/МС для измерения андрогенов, учитывая его высокую точность. Будущие исследования должны быть сосредоточены на установлении оптимальных нормативных пороговых значений в больших, невыбранных и этнически разнообразных когортах женщин.