В настоящее время бесплодием страдают около 48 миллионов пар по всему миру. Методы медицинской вспомогательной репродукции (MAR - Medical assisted reproduction), такие как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ), получили широкое развитие в последние десятилетия, но, несмотря на широкомасштабные достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), многие пары по-прежнему не могут забеременеть. Имплантация считается одним из ключевых факторов успеха лечения.
Данная статья является переводом оригинальной статьи "Pregnancy rate and time to pregnancy after recurrent implantation failure (RIF) — a prospective cohort follow‑up study"
В 2021 году показатели имплантации в Нидерландах на один перенос эмбриона составили 27,6% для ЭКО, 33,6% для ИКСИ и 28,2% для замороженных эмбрионов (как ЭКО, так и ИКСИ). Оценочно 10–15% пациенток ЭКО сталкиваются с повторными неудачами имплантации (RIF - recurrent implantation failure).
Повторные неудачи импантации (RIF - recurrent implantation failure) - что это?
До недавнего времени RIF чаще всего определялось как наличие по крайней мере 3 неудачных переносов эмбрионов, где «неудачный перенос» определялся как перенос, не приводящий к имплантации или положительному тесту на беременность, с использованием эмбрионов высокого качества, или неудачный перенос 10 и более эмбрионов в ходе нескольких попыток.
Родительские факторы, такие как возраст, высокий ИМТ (индекс массы тела), употребление табака или алкоголя, стресс, иммунологические факторы, качество спермы и факторы матки - в той или иной степени оказывают влияние на неудачную имплантацию. Однако с появлением относительно новых технологий, таких как преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидию (PGT-A), причина неудач имплантации чаще связывается с эмбрионом.
Участники исследования
Это проспективное когортное исследование с последующим наблюдением было частью исследования Multidisciplinary Research on Repeated Implantation Failure and Recurrent Miscarriages (MURIM).
Вкратце, исследование MURIM анализирует профиль стероидов, микробиом и иммунологический статус у пациенток с повторными неудачами имплантации (RIF), повторными выкидышами и фертильными контрольными группами. Женщины-пациентки посещали амбулаторную клинику RIF в период окна имплантации, через 5–8 дней после положительного теста на овуляцию. Визит включал анкетирование, измерение ИМТ и артериального давления, биопсию эндометрия, трансвагинальное УЗИ, сбор вагинальной слизи и общий анализ крови. Вагинальная слизь использовалась для определения вагинального микробиома с помощью теста ReceptIVFity. Тест ReceptIVFity является прогностическим тестом для оценки индивидуальной пригодности к имплантации эмбриона. После посещения амбулаторной клиники пациентки наблюдались в течение 1 года для мониторинга последующих процедур лечения бесплодия, а также наступления и исхода беременности.
Диагностика и лечение RIF
- Рекомендации по изменению образа жизни давались в случае курения, злоупотребления алкоголем или высокого потребления кофеина (> 200 мг в день).
- В случае высокого ИМТ (> 25 кг/м²) рекомендовались снижение веса и физическая активность.
- Если толщина эндометрия была недостаточной (< 7 мм) в период окна имплантации (WOI), рекомендовалось контролировать толщину эндометрия с помощью УЗИ перед следующим переносом эмбриона. Если эндометрий оставался тонким, рекомендовалось изменить протокол лечения (например, перейти с искусственного цикла с использованием эстрадиола на естественный цикл или наоборот) для потенциального увеличения толщины эндометрия.
- При низком уровне витамина D (< 50 нмоль/л) рекомендовались добавки (10 мкг витамина D в день).
- В случае низкого уровня прогестерона (< 20 нмоль/л) рекомендовались добавки прогестерона при переносе криоконсервированных эмбрионов в естественном цикле.
- При дисфункции щитовидной железы пациентки направлялись к своему терапевту для лечения.
- Если результат теста ReceptIVFity был низким, лечение откладывалось на три месяца. Тест ReceptIVFity повторялся через 3 месяца, но даже в случае повторного низкого профиля попытка ЭКО возобновлялась, так как на данный момент нет доступного лечения.
Оценка результатов
Основными показателями результата были частота наступления текущей беременности и время до наступления беременности в течение 1 года после участия в исследовании MURIM. Время до беременности рассчитывалось как период в месяцах между посещением амбулаторной клиники RIF и датой первого положительного теста на беременность, который в конечном итоге привел к беременности, продолжающейся не менее 12 недель.
Частота наступления беременности и клинические характеристики
Всего в исследовании MURIM в период с апреля 2019 года по сентябрь 2023 года приняли участие 195 пациенток, но в итоговое исследование вошли данные лишь о 79 пациентках. Средний возраст пациенток составил 33 года, а продолжительность бесплодия на момент включения — 40 месяцев. Среднее количество предыдущих процедур забора ооцитов составило 2,2, а среднее количество переносов эмбрионов — 3–14.
Основными причинами бесплодия были мужской фактор (46,8%), идиопатическое бесплодие (29,1%) и патология маточных труб (17,7%). Другие причины включали эндометриоз (2,5%), мужской фактор в сочетании с патологией маточных труб (2,5%) и патологию маточных труб в сочетании с эндометриозом (1,3%). Первичное бесплодие наблюдалось у 58,2% пациенток.
К концу периода наблюдения у 32 из 79 пациенток ЭКО с RIF наступила текущая беременность. Базовые характеристики пациенток, у которых наступила беременность в период наблюдения, и пациенток, у которых беременность не наступила, были схожими (Таблица 1).
Время и количество переносов до наступления беременности
У пациенток ЭКО с RIF, у которых наступила текущая беременность в период наблюдения (n = 32), медианное время до наступления беременности составило 4 месяца. Частота наступления беременности постепенно увеличивалась в течение периода наблюдения без эффекта плато, что визуализировано на кривой Каплана-Мейера (Рис. 1).
В течение 1 года после посещения амбулаторной клиники RIF было выполнено от 0 до 12 переносов эмбрионов (в среднем = 2-3). Частота наступления беременности в зависимости от количества переносов эмбрионов показана на кривой Каплана-Мейера (Рис. 2).
В оптимистичном сценарии пациентки исключаются из группы риска, если больше не было переносов. В пессимистичном сценарии пациентки оставались в группе риска, даже если больше не было переносов, то есть вероятность наступления беременности предполагалась нулевой, если бы было больше переносов.
Оба сценария показывают постепенное увеличение частоты наступления беременности до пятого переноса эмбриона, после чего достигается фаза плато.
Общее расчетное количество переносов эмбрионов для достижения текущей беременности составило 7,3 переноса. В оптимистичном сценарии среднее количество переносов до наступления беременности составило 6,1 переноса. В пессимистичном сценарии среднее количество переносов до наступления беременности составило 7,8 переноса.
Заключение
В заключение, данное проспективное исследование с последующим наблюдением выявило обнадеживающе высокую частоту текущей беременности, составившую 40,5%, в течение 1-летнего периода наблюдения в выборке из 79 пациенток ЭКО с RIF. Результаты настоящего исследования могут быть использованы для консультирования пациенток, показывая, что продолжение лечения представляется вполне оправданным даже после множественных неудачных переносов жизнеспособных эмбрионов. Однако в процессе принятия решений следует учитывать индивидуальные обстоятельства пациенток, такие как психологическое и экономическое давление, а также потенциальные преимущества и риски возможных вмешательств.