Как прогестерон влияет на рост и развитие лейомиомы? Какое действие оказывает селективный модулятор рецепторов прогестерона? Какие ещё механизмы лежат в патогенезе? Об этом и не только читаем в данном обзоре!
Лейомиомы матки являются наиболее распространёнными гинекологическими опухолями среди женщин репродуктивного возраста. Их частота колеблется от 217 до 3745 случаев на 100.000 женщин, и они являются основным показанием к гистерэктомии.
Лейомиомы могут негативно влиять на процесс имплантации эмбриона и увеличивать риск выкидыша, а также часто вызывать обильные менструальные кровотечения, анемию, хроническую тазовую боль, что значительно снизит качество жизни женщин.
Известно, что причиной развития лейомиомы является мутация соматических клеток, а также большое влияние на ее рост и развитие оказывают гормоны яичников, факторы роста и цитокины, приводя к разрастанию гладкомышечных клеток и избыточному накоплению внеклеточного матрикса.
Хотя долгое время считалось, что основным инициирующим фактором в развитии лейомиомы является эстроген, недавние исследования показали основополагающую роль прогестерона в этом процессе роста и развития, о чем свидетельствует увеличение экспрессии ядерных рецепторов прогестерона в лейомиоме.
Трансформирующий фактор роста регулирует экспрессию генов, участвующих в ремоделировании тканей и увеличении компонентов внеклеточного матрикса. В исследованиях было показано, что повышенная регуляция сигналов трансформирующего фактора роста при лейомиоме является основным механизмом развития их фиброзного фенотипа. Также было выяснено усиленное влияние прогестерона на функционирование трансформирующего фактора роста в лейомиоме.
Известно, что сигнальный комплекс трансформирующего фактора роста состоит из канонического SMAD 2,3,4 - зависимого от фактора транскрипции пути и неканонического пути, активирующего малую гомологичную RAS GTPase члена семейства RAS homo log A. Этот гомолог может индуцировать рост лейомиомы посредством взаимодействия с элементами цитоскелета.
Но до сих не до конца понятно, как вышеупомянутые структуры работают с прогестероном, а также в целом при помощи каких механизмов прогестерон влияет на рост, апоптоз и синтез клеток внеклеточного матрикса.
Улипристала ацетат является одним из селективных модуляторов рецепторов прогестерона, успешно регулирующий их действие, благодаря своему агонистическому и антагонистическому действию. Стоит отметить, что влияя на клетки лейомиомы, он снижает жизнеспособность её клеток, подавляет выработку ими факторов роста, инициирует апоптоз, но при этом не влияет на нормальные клетки миометрия.
Исследования показали, что лечение улипристала ацетатом уменьшает лейомиому и контролируют частоту и обильность маточных кровотечений. Но точные механизмы взаимодействия улипристала ацетата с прогестероном и их влияние на апоптоз и пролиферацию клеток внеклеточного матрикса остаются пока недостаточно понятными. Данное исследование было направлено на изучение характеристик прогестероновых рецепторов в лейомиоме, влияния улипристала ацетата на эти рецепторы и активации сигнальных каскадов, участвующих в развитии лейомиомы и накоплении внеклеточного матрикса.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Данные представлены в:Milewska G, Ponikwicka-Tyszko D, Bernaczyk P, Lupu O, Szamatowicz M, Sztachelska M, Pilaszewicz-Puza A, Koda M, Bielawski T, Zbucka-Kretowska M, Pawelczyk A, Tomaszewski J, Li X, Huhtaniemi I, Wolczynski S, Rahman NA. Functional evidence for two distinct mechanisms of action of progesterone and selective progesterone receptor modulator on uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2024 Aug;122(2):341-351. doi: 10.1016/j.fertnstert.2024.02.046. Epub 2024 Feb 29. PMID: 38431184.
Это был контролируемый лабораторный эксперимент по изучению молекулярных механизмов, лежащих в основе действия улипристала ацетата на прогестероновые рецепторы и чем они отличаются от того, как прогестерон запускает каскад реакций, влияющих на рост лейомиомы и увеличение межклеточного матрикса. Необходимо было оценить терапевтические эффекты контроля улипристала ацетата в развитии и росте лейомиомы.
Для оценки были использованы разные образцы тканей. Чтобы изучить терапевтический профиль воздействия улипристала ацетата и прогестерона, был оценён профиль прогестероновых рецепторов в образцах, обработанных улипристала ацетатом и необработанных (которые были контрольной группой), а также в эксплантатах in vitro. Затем было выяснено, как происходит активация сигнального пути и передачи сигналов через SMAD 3.
Свежие образцы лейомиомы и здорового миометрия были собраны после операции на кафедре репродукции и гинекологической эндокринологии медицинского университета Белостока, Польша с 2017 по 2021 года. Образцы лейомиом были собраны у женщин с 25 по 45 лет, перенёсших миомэктомию из-за бесплодия или по поводу других нежелательных явлений, как обильные менструальные кровотечения и тазовая боль. Пациенты были разделены на две группы: которые получали и не получали лечение до операции. Предоперационная терапия заключалась в введении 5 мг /сут уа в течение 3 месяцев.
Необходимо отметить, что данный эксперимент был проведён согласно Этическому кодексу Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинская декларация).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Поскольку прогестерон играет ключевую роль в развитии и росте лейомиомы, учёные охарактеризовали профиль экспрессии ядерных рецепторов прогестерона и всех мембранных подтипов прогестерона в исследуемых образцах, обработанных улипристала ацетатом (n = 100) и контрольных, т. е. необработанных, (n = 150), а также в образцах ткани нормального миометрия (n = 100). Степень выраженности рецепторов прогестерона была значительно выше в образцах ткани, не обработанных улипристала ацетатом, по сравнению с другими клетками миомы.
Стоит сказать, что не все рецепторы одинаково взаимодействуют с прогестероном и улипристала ацетатом.
Сам прогестерон усиливает действие определённых рецепторов, в то время как улипристала ацетат ингибирует их, что подтвердилось иммуногистохимическими исследованием, где отмечалось подавляющее действие улипристала ацетата на прогестерон в совокупности с отсутствием влияния на здоровые клетки миометрия.
Стоит отметить влияние улипристала ацетата на активацию трансформирующего фактора роста, который, как известно, является одним из предикторов развития опухоли. По полученным данным, лечение улипристала ацетатом значительно снижало темпы развития клеток в лейомиоме, но не в нормальном миометрии.
Также отмечено, что при добавлении ингибитора белка SMAD 3 к прогестерону, усиливается действие улипристала ацетата, что устраняет прогестерон - зависимую стимуляцию роста клеток опухоли.
Как было указано выше, трансформирующий фактор роста может влиять на развитие опухоли через SMAD - зависимые и независимые пути. Для определения связи между прогестероном и улипристала ацетатом с активацией SMAD - зависимого фактора роста, было принято решение об изучению фосфорилированного SMAD 3 и нефосфорилированного. Вывод заключается в том, что необработанные улипристала ацетатом образцы имели большую экспрессию этих рецепторов, чем обработанные.
Для того, чтобы понять, какие ещё факторы могут влиять на рост лейомиомы, учёные провели оценку экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, коллагена и интерлейкин А 6. Отмечено обильное окрашивание фактора роста в группе, не обработанной улипристала ацетатом и слабая экспрессия в обработанной группе. Прогестерон практически не оказывал существенное действие, в то время как улипристала ацетат подавлял его активность.
Похожая картина и с интерлейкином 6: необработанная ткань имела большую экспрессию, чем обработанная. Сам интерлейкин повышал жизнеспособность клеток миомы. В эксплантатах после обработки их прогестероном усиливалось количество рецепторов к интерлейкину, в то время как улипристала ацетат это подавлял и уменьшал их.
Что касается коллагена, то известна его роль в формировании фиброзного компонента и что он зависим от прогестерона. Наблюдается усиление выработки коллагена и высвобождение проколлагена, в то время как улипристала ацетат уменьшает эти эффекты.
Есть другой, неканоничный путь, который реализуется через активацию гомолога RAS - ключевого фактора накопления внеклеточного матрикса, усиливающего своё влияние под действием фактора роста эндотелия сосудов и трансформирующего фактора роста в увеличении фиброзного компонента. Изначально наблюдалось обильное окрашивание в необработанных образцах, после чего экспрессия уменьшилась при обработке улипристала ацетатом. Добавлял действие улипристала ацетата ингибитор SMAD, оказывающий подавляющее действие на прогестерон.
ОБСУЖДЕНИЕ
Функциональные последствия действия прогестерона посредством активации ядерных и мембранных рецепторов до сих пор недостаточно изучены в биологии лейомиомы матки. Существует две разные изоформы рецептора прогестерона человека - А и В, которые по-разному отвечают на прогестероновые стимуляторы. Форма В отвечает за активацию генов, чувствительных к прогестерону, в то время как изоформа А является ингибитором стероидных гормонов, а также формы В. Текущее исследование показало, что после воздействия улипристала ацетатом экспрессия изоформы В снижена, но увеличено совместное их действия, по большей части за счёт формы А. Важно, что это открытие показывает новые возможности в терапии лейомиомы - так как возникает двойной ингибирующий эффект от агонистического действия формы А с улипристала ацетатом.
В настоящем исследовании подчёркивается, что чрезмерное накопление внеклеточного матрикса играет важную роль для прогестерона в развитии лейомиомы. Помимо прогестерона и SMAD пути, трансформирующий фактор роста может активировать другие сигнальные молекулы, которые регулируют пролиферацию цитоскелета и внеклеточного матрикса.
Ранее считалось, что внеклеточный матрикс обладает слабой васкуляризацией. Настоящее исследование показало успех при использовании улипристала ацетата на влияние экспрессии фактора роста эндотелия сосудов и его высвобождение в лейомиоме. Трансформирующий фактор заметно стимулировал этот фактор, в то время как улипристала ацетата подавлял. Но необходимо более углубленно изучить взаимосвязь этого модулятора с внеклеточным матриксом, белками SMAD и т. д
В последующем необходимо узнать, как взаимодействует улипристала ацетат с ингибиторами интерлейкина, сосудистого фактора, а также как это влияет на продукцию внеклеточного матрикса. Особенно стоит обратить внимание на определение уровня безопасности этих методов лечения.
#прогестерон #миомаматки