Ученые раскрыли механизм, с помощью которого раковые клетки подавляют иммунный ответ организма, захватывая и ослабляя Т-лимфоциты – ключевые клетки иммунной системы, ответственные за уничтожение опухолевых образований. Это открытие проливает свет на сложный процесс иммунного уклонения, который позволяет раку избегать обнаружения и уничтожения иммунной системой. Исследование демонстрирует, как раковые клетки используют хитроумную стратегию передачи дефектной митохондриальной ДНК Т-лимфоцитам, что приводит к существенному снижению их эффективности в борьбе с опухолью.
Центральной частью этого механизма является передача генетического материала – митохондриальной ДНК – от раковых клеток к Т-лимфоцитам. Митохондрии, часто называемые "энергетическими станциями" клетки, содержат собственную ДНК, отличную от ядерной ДНК. В данном случае, раковые клетки передают свою, поврежденную митохондриальную ДНК, содержащую мутации и дефекты, которые негативно влияют на функцию Т-клеток. Этот процесс не является случайным; он является результатом активного взаимодействия между раковыми клетками и Т-лимфоцитами, направленного на подавление иммунного ответа.
Передача дефектной митохондриальной ДНК осуществляется через два основных пути: туннельные нанотрубки и внеклеточные везикулы. Туннельные нанотрубки – это тонкие межклеточные каналы, соединяющие цитоплазму раковой клетки и Т-лимфоцита, создавая прямой путь для передачи генетического материала. Внеклеточные везикулы, представляющие собой небольшие мембранные пузырьки, выделяемые клетками, действуют как "почтовые пакеты", переносящие митохондриальную ДНК от раковой клетки к Т-лимфоциту. Оба эти механизма способствуют накоплению поврежденной митохондриальной ДНК в Т-клетках.
Попадание дефектной митохондриальной ДНК в Т-лимфоциты имеет катастрофические последствия для их функционирования. Поврежденная ДНК нарушает нормальный метаболизм Т-клеток, снижая их энергетический потенциал и ослабляя их способность к пролиферации (размножению) и цитотоксичности (уничтожению опухолевых клеток). Это приводит к истощению пула функционально активных Т-лимфоцитов, существенно ослабляя иммунный ответ против рака. Более того, эта дисфункция Т-клеток снижает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ), которые являются перспективным направлением в онкологической иммунотерапии. Ингибиторы ИКТ стимулируют активность Т-лимфоцитов, помогая им распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако, если Т-клетки уже ослаблены из-за передачи дефектной митохондриальной ДНК, эффект от применения ИКТ значительно снижается.
Ученые обнаружили, что блокирование одного из путей передачи митохондриальной ДНК – высвобождения внеклеточных везикул – может восстановить функцию Т-лимфоцитов. Для этого использовался ингибитор GW4869, препарат, известный своей способностью блокировать высвобождение внеклеточных везикул. Результаты показали, что применение GW4869 улучшает функциональность Т-клеток, восстанавливает их способность к пролиферации и цитотоксичности, и, что особенно важно, усиливает эффективность действия ингибиторов ИКТ. Это открывает новые перспективы для разработки новых стратегий противодействия иммунному уклонению от рака.
Таким образом, данное исследование демонстрирует сложный и многоступенчатый механизм, используемый раковыми клетками для подавления иммунного ответа. Передача дефектной митохондриальной ДНК через туннельные нанотрубки и внеклеточные везикулы приводит к истощению и дисфункции Т-лимфоцитов, снижая эффективность иммунотерапии. Открытие роли GW4869 в блокировании высвобождения внеклеточных везикул и восстановлении функции Т-клеток открывает новые пути для разработки целевых терапевтических стратегий, направленных на преодоление иммунного уклонения и повышение эффективности противораковой иммунотерапии. Дальнейшие исследования в этом направлении могут привести к созданию новых препаратов и методов лечения, которые значительно улучшат прогноз для пациентов с онкологическими заболеваниями. Это фундаментальное открытие подчеркивает важность изучения сложных взаимодействий между раковыми клетками и иммунной системой для разработки более эффективных стратегий борьбы с раком. Понимание молекулярных механизмов иммунного уклонения является ключом к созданию новых методов лечения, способных надежно подавлять рост опухолей и повышать выживаемость пациентов.
Источник: Ikeda, H., Kawase, K., Nishi, T. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08439-0