В 1950 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Филипу С. Хенчу, Эдварду Кендаллу и Тадеусу Райхштейну за открытие «гормонов коры надпочечников». Если проще: за то, что Доктор Хенч в 40-х годах полечил субстанцией Е (синтетический кортизоН, который в клетках превращается в кортизоЛ) пациента с ревматоидным артритом, и он пациент через 3 дня буквально " встал с кровати".
Все знают эту цепочку : воздействие стресса– выброс кортизола, который и есть тот самый Глюкокортикостероид.
Между стрессом и выбросом кортизола происходит череда событий. Стресс для начала активирует гипоталамус, который выбрасывает кортикотропин рилизинг гормон. Он воздействует на передний гипофиз, и тот отвечает выбросом адренокортикотропного гормона, АКТГ. АКТГ плывет к надпочечникам, и дает им пинок, те, в свою очередь, продуцируют Глюкокортикоиды.
У ГКС целая плеяда целей во всех органах. Потому если ГКС много, то это проявляется конкретными симптомами, что называются синдром Кушинга. Если ГКС организму недостаточно, и это мешает его работе, тоже развиваются симптомы, которые называются болезнь Аддисона.
ЧТо такое гормон?
Это способ коммуникации между клетками (одно из определений). Только он не по воздуху, невидимый, как радиоволны от вашего смартфона, а реальная молекула (хотя радиоволны тоже реальны конечно))) плывет из условного надпочечника и присоединяется к своему рецептору в какой-либо клетке. Прием сигнала ГКС есть в каждой клетке, но эффекты, что ГКС оказывает– они разные от клетки к клетке.
Тк каждая клетка имеет рецептор к ГКС, эффекты ГКС просто огромны на практически все органы и системы прямо или косвенно. А тк действие это на уровне ДНК (то есть открытие/закрытие генов, для считывания рецептов и производства белковых молекул по ним), оно еще более глобальное и системное.
Также, вы все знаете, сколько используют препараты на основе ГКС в медицине в виде кремов, пшикалки в нос, ингалятора, таблеток, капельниц. Да, такое широкое использование свидетельствует о том, что они помогают, но также есть большое количество побочных эффектов, именно из за "множественности целей", куда бьет ГКС.
В популяции, точнее в "народе", употребление "гормонов" из разряда "нечто страшное". И в этом есть здравая мысль, "гормон" это не парацетамол, и не «арбидол», —это всегда серьезные препараты, где нужно строго соблюдать инструкции, и "просто так" их не назначают. При тяжелых хронических болезнях пациенты как правило, согласны и соблюдают рекомендации. Но есть пограничные болезни, по типу атопического дерматита, которые вроде как не очень страшные, с возрастом у большинства проходит, но временами требуют "гормональные мази", и родитель боится, "что? Гормон?? такому маленькому?". Или астмы, которую родитель боится признавать, ибо опять будут нужны "ГОРМОНЫ". На мой взгляд все это от недостатка информации по вопросу, возникла идея объяснить, что такое глюкокортикоиды.
Глюкокортикоиды- это стероидные гормоны, производимые надпочечниками, по заказу гипофиза/гипоталамуса, то есть мозгов наших (привет психотерапевтам). Стероиды тоже имеют негативную коннотацию в обществе, хотя без них наш организм функционировать не может (без гкс мы быстренько умрем). Стероиды- значит содержат химическую структуру "стерановый каркас". Всего лишь. Это все дело производится из холестерина. Пока ничего страшного, кроме названия.
Рецепторы ГКС
Есть еще одна особенность стероидных гормонов, гкс в частности, – это их рецепторы. ТО есть молекула кортизола– это сигнал, который где-то должен быть принят, то есть иметь приемник сигнала=рецептор. Так вот рецепторы к гкс находятся внутри клетки, а конечная цель молекулы гкс с ее рецептором,— в ядре клетки, а именно на днк: регулировать, открывать и закрывать гены, а значит– производить те или иные белки, что нужны организму в разных ситуациях. Мы говорим, что рецепторы гкс— ядерные, хоть и находятся они, когда неактивны, в цитоплазме клетки (не в ядре).
Этих генов на днк, которые регулируются гкс,– ОЧЕНЬ много, ВО ВСЕХ тканях организма. Отсюда то множество целей, куда бьет гкс, как писалось выше, что для пациента выражается в виде списка побочных эффектов.
Когда гкс соединяется со своим рецептором и оказывается в ядре, возле ДНК, он становится "фактором транскрипции", вся эта конструкция соединяется с ДНК и управляет машиной транскрипции какого-нибудь гена/генов.
Способов управления три:
- прямой - то есть присоединяется к днк на спец участках.
- непрямой – связывается с другими факторами транскрипции и они вместе присоединяются к днк.
- смешанный- прямо связывается с ДНК по соседству с другими факторами транскрипции, что уже сидят на ДНК, и они совместно активируют/блокируют считывание гена.
Например, нас очень интересует способность рецептора гкс вместе с молекулой гкс присоединятся физически к таким молекулам, как NfKB и AP-1, так как обе играют первичное значение в производстве ПРО-воспалительных цитокинов. ГКС, взаимодействуя с ними, будет препятствовать производству воспалительных молекул, а значит гасить воспалительную реакцию.
Кроме действия в геноме, непосредственно влияя на считывание генов, гкс оказывают и негеномное действие, регулируя всякие важные механизмы внутри клетки и вокруг ее.
Помимо особенностей действия (на уровне генов или вне генов), рецептор к ГКС имеет несколько различных форм, изоформ. В зависимости от формы рецептора, действие будет разное. Основные две- это альфа и бета. Альфа преобладает над бетой в клетке. Бета сидит в ядре, около днк. Он, рецептор бета, НЕ присоединяет агонисты гкс, и вообще противодействует эффектам рецептора альфа. Почему это важно? таблетки же. В зависимости от того, к какому рецептору гкс присоединится и как поведет себя другой,— будут и эффекты. Разработка должна быть тщательная.
Также есть момент резистентности. Некоторые пациенты не отвечают или перестают отвечать на терапию гкс (астма, ревматоидный артрит и тд), исследования предполагают, что частично (у какой то доли пациентов) это может быть связано с повышенной продукцией рецептора бета, который мешает альфе работать. Но вот почему вдруг у кого-то повышенное производство этой беты, мы пока не знаем. Альфа и бета также имеют вариации, несколько форм, но мы об этом не будем.
В чем подвох? или минералокортикоиды
Подвох в том, что глюкокортикостероиды могут взаимодействовать не только со своими рецепторами, но и с рецепторами минералокортикоидов. Это другие стероидные гормоны надпочечников, с другими эффектами. И гкс делает такой перекрест, лезет туда, куда не положено как бы.
Основная функция минеракортикоидов– это реабсорбция натрия, то есть сохранять натрий в организме (терять воду). К счастью, рецепторы минералокортикоидов не разбросаны по всему организму, как рецепторы к гкс, а сосредоточены в протоках и канальцах почек, в толстой кишке, в сердце и в гиппокампе, низкий уровень - в лейкоцитах. ТО есть эффекты при выделении гкс в организме могут быть не только от гкс, но и как будто бы от минералокотикоидов. Но и тут есть особенность. Около рецепторов минералокортикоидов тусуется белок специальный, который деактивирует приближающийся к нему гкс, и сохраняет место для альдостерона (мениралокортикоид). То есть рецептор минералокортикоида имеет предпочтение к своему родственнику, тем не менее не прочь погулять налево с глюкокортикоидом (то бишь кортизолом). Именно поэтому, среди множества эффектов гкс– скромная, но задержка натрия, что нужно учитывать. ЧТо интересно, этого спец белка, что охраняет рецептор минералокортикода от гкс, нет в лейкоцитах. А потому подозревается (но не проверялось никем), что гкс в лейкоцитах имеют открытые ворота к рецепторам минералокортикоидов, но все это под большим вопросом.
Снижают иммунитет?
Общая идея, что витает в обществе,— ГКС "снижают" иммунитет, точнее "модулируют в сторону выключения иммунную систему", но эта идея противоречива, ибо гкс работают в обе стороны, все зависит от обстоятельств. МЫ просто во всю эксплуатируем в медицине препараты на основе гкс, и их свойство "выключать" иммунную систему, а не включать.
Например, связывание рецептора и молекулы гкс с белком AP-1, который является важным иммунным фактором транскрипции, имеет различные эффекты. Если АP-1 состоит из субъединиц JUN-FOS, то гкс блокируют воспалительную реакцию. А если JUN-JUN, то уже практически не блокируют, и даже могут активировать.
Также важно проговорить еще один момент в качестве основного свойства гкс на примере AP-1: рецептор гкс связывается с AP-1, тем самым снижая продукцию провоспалительных генов (трансрепрессия). При этом неблагоприятные побочные эффекты возникают в результате того, что активированный рецептор гкс в ту же очередь напрямую взаимодействует с днк, активируя другие гены (трансактивация).
По такому же принципу ГКС взаимодействуют с другими факторами транскрипции/важными белками, типа STAT и прочие, с интересными эффектами.
В итоге какой практический смысл это все знать для врача?
потому что биомед стремится делать такие таблетки гкс, которые бы блокировали то, что нужно, и не портили все остальное. ТО есть Избирательного действия. Важно понимать, на чем основано это действие и какие у него последствия, для минимального вреда пациенту.
Ну и потом это просто интересно. Это же все в нашем организме происходит, только представьте этот мультик/комикс. ГКС плывет к рецептору минералокортикоида, там страж стоит пузатый, и говорит: "сделаешь еще шаг, и тебе секир-башка", а тем временем минералокортикоид такой выхаживает в короне с достоинством, к своему рецептору, и страж расступается. И потом такой: "вон, туда беги, там ваших вроде немножко пропускают"– ребенку бы понравилось)).
Биомед стремится разработать такие препараты гкс, которые будут избирательно бить в ту или иную цель, дабы уберечь пациента от побочных эффектов.
В следующих частях мы разберем свойства гкс в разрезе иммунной системы и еще кое что интересное.