Ожирение – глобальная эпидемия, затрагивающая более 650 миллионов человек во всем мире. Это заболевание не только косметическая проблема, но и серьезный фактор риска развития таких опасных для жизни состояний, как диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды онкологических патологий. Ключевую роль в развитии и прогрессировании ожирения играет дисбаланс энергетического гомеостаза, в котором участвует жировая ткань – многофункциональный орган, играющий важную роль в метаболизме, иммунных реакциях и эндокринной регуляции.
Жировая ткань существует в трех формах: белая жировая ткань, бежевая и бурая жировая ткань. Белая жировая ткань служит главным хранилищем энергии, аккумулируя жирные кислоты. В отличие от нее, бурая жировая ткань обладает уникальной способностью к термогенезу – генерации тепла за счет окисления жирных кислот. Бежевая жировая клетка является промежуточной между этими двумя типами клеток. Этот процесс осуществляется главным образом с помощью белка ucp1 (uncoupling protein 1), который разобщает окислительное фосфорилирование в митохондриях, превращая энергию химических связей не в атф (аденозинтрифосфат), а в тепло. Однако, важно отметить, что ucp1-независимые механизмы также играют значительную роль в регуляции термогенеза.
Эффективность термогенеза в бурой жировой ткани и, следовательно, способность организма бороться с избытком энергии и предотвращать развитие ожирения, зависит от множества факторов, включая температуру окружающей среды и функциональное состояние митохондрий. Митохондрии – энергетические центры клеток, играющие ключевую роль в метаболизме адипоцитов (клеток жировой ткани) и регуляции продукции атф. При ожирении наблюдаются значительные изменения в физиологии митохондрий, часто проявляющиеся в снижении их эффективности и дисфункции. Эта митохондриальная дисфункция может привести к развитию инсулинорезистентности, диабета и процессам преждевременного старения.
В последние годы большое внимание привлекает митохондриальный белок mcj (methylation-controlled J protein). Этот белок, являющийся ингибитором комплекса I дыхательной цепи в митохондриях, играет важную роль в адаптации гепатоцитов (клеток печени) к голоданию. Интересно, что его роль выходит далеко за пределы печени. Исследования показали, что mcj также активно участвует в регуляции активности бурой жировой ткани.
Более того, исследования на животных моделях показали, что удаление гена mcj в бурой жировой ткани приводит к повышению ее термогенной способности и снижению массы тела. Это открытие указывает на потенциальную терапевтическую значимость mcj в борьбе с ожирением. Ингибируя активность этого белка, можно, предположительно, стимулировать термогенез в бурой жировой ткани и тем самым способствовать расщеплению накопленных жиров. Это открывает новые перспективы для разработки инновационных методов лечения ожирения, направленных на модуляцию активности митохондрий в бурой жировой ткани.
Однако, необходимо провести дальнейшие исследования для полного понимания механизмов действия mcj и оценки его терапевтического потенциала в клинических условиях. Важно учитывать влияние различных факторов, таких как температура окружающей среды и индивидуальные особенности метаболизма, на эффективность таких терапевтических подходов. Тем не менее, открытие роли mcj в регуляции термогенеза в бурой жировой ткани представляет собой значительный прорыв в понимании патогенеза ожирения и открывает новые пути для разработки эффективных методов его лечения и профилактики. Дальнейшие исследования, несомненно, прольют свет на детали этого сложного механизма и позволят разработать более эффективные стратегии борьбы с этой глобальной проблемой.
Роль сигнального пути eIF2α в термогенезе бурой жировой ткани и защите от ожирения
Дефицит аминокислот, как показано в исследованиях, инициирует стрессовую реакцию в клетках бурой жировой ткани. Этот стресс связан с активацией термогенеза, механизм которой частично объясняется активацией сигнального пути eIF2α. Недостаток аминокислот, являющихся строительным материалом для белков, нарушает нормальное функционирование митохондрий – клеточных органелл, ответственных за выработку энергии. В результате возникает митохондриальный стресс, который запускает каскад сигнальных событий, приводящих к активации eIF2α.
Дефицит mcj, как было установлено, способствует увеличению термогенеза в бурой жировой ткани и защищает от ожирения, вызванного диетой. Этот эффект связан с ремоделированием митохондрий и активацией стрессовой реакции, которая включает активацию сигнального пути eIF2α и запуск термогенной реакции. Дефицит mcj, видимо, запускает компенсаторные механизмы, направленные на поддержание энергетического баланса, включая активацию термогенеза.
В данной работе авторы показали, что дефицит mcj вызывает комплексную стрессовую реакцию в бурой жировой ткани, которая включает активацию сигнального пути eIF2α. Этот путь играет ключевую роль в регуляции митохондриального метаболизма, термогенеза и защиты от ожирения. Активация eIF2α в ответ на дефицит mcj приводит к ремоделированию митохондрий и увеличению термогенеза, что способствует защите от ожирения. Дальнейшие исследования необходимы для полного понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе этой взаимосвязи, и для разработки новых терапевтических стратегий для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний. Более глубокое изучение роли eIF2α и других компонентов сигнальных путей, активируемых при дефиците mcj, может открыть новые возможности для разработки эффективных методов борьбы с ожирением путем модуляции термогенеза в бурой жировой ткани.
Источник: Cicuéndez, B., Mora, A., López, J.A. et al. Absence of MCJ/DnaJC15 promotes brown adipose tissue thermogenesis. Nat Commun 16, 229 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54353-4
Справка о бурой жировой ткани
Бурая жировая ткань (бжт) долгое время считалась функционально активной лишь в младенческом возрасте. Ее роль в терморегуляции у новорожденных неоспорима, обеспечивая защиту от переохлаждения. Однако, традиционные представления о бжт претерпели существенные изменения в начале XXI века. В 2009 году появились публикации, доказывающие наличие и активность бжт у взрослых людей. Эти исследования побудили ученых искать подтверждения этого феномена, особенно в популяциях, проживающих в условиях экстремального холода.
Логично было предположить, что жители регионов с крайне низкими температурами могли бы обладать более выраженной активностью бжт, используя ее как механизм адаптации к суровым климатическим условиям. Действительно, косвенные признаки активности бжт были выявлены у некоторых жителей северных регионов. Однако, прямые гистоморфологические подтверждения отсутствовали. Тщательный анализ баз данных Medline и Web of Science не выявил ни одного случая гистологически верифицированного наличия активной бжт у взрослых жителей циркумполярных холодных регионов. Это обстоятельство подчеркивало необходимость проведения дальнейших исследований и более глубокого изучения данного вопроса.
Ситуация изменилась с описанием уникального случая, статья о котором представляет собой первое гистологически подтвержденное свидетельство наличия бжт у взрослого человека, проживающего в регионе с экстремально низкими температурами (М.И. Томский, С. Чинти, Д.Тихонов идр., 2015). Речь идет о жителе Якутска – города, заслужившего репутацию абсолютного рекордсмена по минимальной температуре воздуха. Суровый климат Якутска, характеризующийся длительными и очень холодными зимами, представляет собой идеальную модель для изучения адаптационных механизмов к экстремальному холоду, в том числе роли бжт.
Пациент, обозначенный как больной Р., 54 лет, был жителем Якутска и работал разнорабочим на строительных объектах и умер от травмы. Это указывает на постоянное воздействие на него низких температур на протяжении значительной части его жизни. Для исследования были взяты образцы жировой ткани из различных областей тела. Выбор различных локализаций был необходим для всестороннего изучения распространения бжт. Образцы подверглись стандартной гистологической обработке, включающей приготовление препаратов и окрашивание гематоксилином-эозином – широко распространенный и надежный метод гистологического исследования.
Микроскопическое исследование показало наличие типичных скоплений бжт в нескольких областях тела. Были обнаружены характерные многоядерные бурые адипоциты с большим количеством цитоплазмы, богатой митохондриями. Эти структуры были выявлены в парааортальной, паранефральной, подключичной и околотиреоидной областях. Напротив, в подкожной клетчатке и абдоминальном жире были обнаружены только типичные одногнездные белые адипоциты, характерные для белой жировой ткани, запасающей энергию. Это контрастное распределение подтверждает специфичность нахождения бжт в определенных анатомических зонах.
Это первый случай гистологически подтвержденного наличия активной бжт у взрослого человека, проживающего в условиях экстремально холодного климата. Он значительно расширяет наши представления о функциональной роли бжт у взрослых и ее влиянии на адаптацию к суровым климатическим условиям.
Следует отметить, что в начале ХХ века в Якутии, исследователи удивлялись, что дети ходили голыми при - 25 градусах С, не чувствуя холода.
В настоящее условия жизни в Якутии резко изменились и вероятно, бурая жировая ткань не активируется холодом как в прежние времена. Переход сельских жителей Якутии от традиционного жилища – юрты – к рубленым домам с современными удобствами, такими как деревянные полы, стеклянные окна и печное отопление, значительно улучшил температурный комфорт в зимний период. Температурный режим в таких домах колебался от +15°С до +23°С, что представляло собой существенный скачок по сравнению с условиями в юртах. Однако, эта модернизация жилищных условий, произошедшая задолго до массовой газификации, стала лишь прелюдией к более масштабным изменениям, которые, как показывает анализ, оказали неоднозначное воздействие на здоровье населения.
Начало 2000-х годов ознаменовалось началом газификации сельских населенных пунктов Якутии. До этого момента, по данным 1998 года, лишь 26,9% жилищного фонда сельской местности имели центральное отопление, в то время как 73,1% населения полагались на печное отопление. Этот факт подчеркивает масштабы изменений, произошедших в жилищном секторе за короткий промежуток времени. Переход от печного отопления к централизованному газовому отоплению обеспечил еще более стабильную и комфортную температуру в домах, что, казалось бы, должно было способствовать улучшению здоровья населения. Однако, реальность оказалась сложнее.
В последние годы накопилось значительное количество исследований, связывающих повышение температуры в жилых домах с ростом заболеваемости, связанной с ожирением. Этот феномен, получивший широкое освещение в научной литературе, заслуживает отдельного и детального рассмотрения. Улучшение условий проживания, снижение физической активности, связанной с необходимостью добычи топлива и поддержания тепла в доме, а также изменение пищевых привычек, стали факторами, способствующими увеличению веса и развитию ожирения.
В Якутии, начиная с 2000 года, наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости ожирением и связанными с ним заболеваниями: метаболическим синдромом, болезнями системы кровообращения атеросклеротического генеза, и, особенно, сахарным диабетом 2 типа. Корреляция между улучшением жилищных условий и ростом этих заболеваний, хотя и не является однозначной и требует дальнейшего изучения, заставляет задуматься о комплексных социальных и экономических факторах, влияющих на здоровье населения.
На сегодняшний день одной из актуальных задач науки и медицины является изучение и внедрение методов активации бурой жировой ткани для борьбы с ожирением и сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые патологии и метаболический синдром. Бурая жировая ткань, в отличие от белой, способна выделять тепло за счет процесса термогенеза, который активируется при низких температурах или определенных физиологических условиях. Этот процесс позволяет организму сжигать калории, что делает бурый жир перспективной мишенью для лечения избыточного веса.
Современные исследования уже значительно продвинулись в понимании молекулярных механизмов, регулирующих работу бурой жировой ткани. Однако, несмотря на эти достижения, внедрение данных знаний в практическое здравоохранение пока остается вызовом. Необходимо разработать эффективные и безопасные методы активации бурой жировой ткани, которые можно было бы применять для лечения людей с ожирением. В настоящее время ведутся клинические исследования, направленные на поиск новых препаратов и методов воздействия, включая холодовую терапию, применение гормональных препаратов и даже генные технологии.
Кроме того, ученые рассматривают возможность использования бурой жировой ткани в профилактике возрастных заболеваний, так как ее активация может улучшать общее состояние метаболизма и снижать уровень воспалительных процессов в организме. Таким образом, работа в этом направлении не только открывает новые горизонты в лечении ожирения, но и может стать ключом к продлению активного долголетия.
Источник: Томский М.И., Чинти С., Тихонов Д.Г. и др. Бурая жировая ткань и экстремально холодный климат. Якутский медицинский журнал, 2015, 1. С. 44-45.