В 1506 г. власть в Литве перешла Сигизмунду I Ягеллону. Сигизмунд I заключил договор, направленный против России, с Крымским ханством. В 1507 г. по решению литовского сейма началась новая русско-литовская война.
Сейм — сословно-представительное собрание в Великом княжестве Литовском и в Польском королевстве.
Вначале она была успешной для литовцев — им удалось разорить черниговские и брянские земли. Однако в ходе этой войны удельные литовские князья Михаил и Василий Глинские внезапно перешли на службу к Василию III. В 1508 г. был заключён мирный договор, по которому Литва признавала все ранее совершённые завоевания Московского княжества, однако земли перешедших на службу к Василию III Глинских оставались в составе Великого княжества Литовского.
В 1512–1522 гг. Россия вновь воевала с Литвой. Поводами для начала военных действий послужили союз Сигизмунда I с крымским ханом и арест сестры Василия III, великой княгини Елены, попытавшейся сбежать из Великого княжества Литовского в Москву. Причина войны была прежней — стремление Василия III вернуть западнорусские города. Центральным событием этой войны стала осада Смоленска, завершившаяся взятием города русскими войсками в 1514 г. Под Оршей русское войско потерпело от литовцев поражение, однако Смоленск так и остался в составе России.
Длительное время обе стороны конфликта разоряли приграничные территории. Проводились переговоры, посредником в которых выступал посол Священной Римской империи Сигизмунд фон Герберштейн. Они не дали результата, так как Василий III ни при каких условиях не соглашался вернуть литовцам Смоленск. В итоге мирный договор был подписан в 1522 г. — Смоленск признавался русским городом, а Василий III отказывался от претензий на Витебск, Полоцк и Киев.
В начале XVI в. осложнились отношения Московского княжества с Ливонским орденом. В 1501–1503 гг. между государствами произошла война, которая началась по инициативе Ливонского ордена, подстрекаемого Великим княжеством Литовским. Литва и Ганзейский союз чинили России препятствия в торговле в прибалтийском регионе. В частности, они запретили ввозить в страну металлы и серебро, которые Москва получала из Европы. В ответ на это великий князь заключил три договора с Данией — другим государством на берегах Балтики, по которым датские купцы получали привилегии на торговлю в Новгороде и Ивангороде в обмен на право русских купцов торговать через Данию. В ходе войны Россия смогла отразить атаки ливонцев. По перемирию, заключённому в 1503 г., границы между государствами оставались прежними.
Возобновление торговых отношений с Ганзой произошло только в 1514 г., когда был заключён новый договор. Ганзейским купцам возвращалось право на торговлю в российских городах, строительство своих домов и церквей на территории Руси. Аналогичным образом такое право возвращалось и русским купцам в Ливонском ордене.
В том же 1514 г. Василий III принимал в Москве посла Священной Римской империи Георга Шнитценпаумера. Результатом данной встречи стало заключение союзного договора между Россией и Священной Римской империей. Необходимость искать союзников у германского императора появилась неслучайно — его главными соперниками в Европе были польско-литовские правители Ягеллоны, с которыми воевал и Василий III.
Согласно тексту договора Священная Римская империя и Россия обязывались оказать военную помощь друг другу в случае войны с польским королём. Однако в последний момент император вычеркнул из договора пункт про военную помощь со стороны его государства. Вместо этого он предложил Василию III посредничество при переговорах с польско-литовским правителем. Василий III был оскорблён изменением текста договора, на котором он уже принёс присягу, а также отказом от военной помощи, несмотря на предварительные договорённости. Переговоры между двумя государствами
Ещё в начале XV в. единая Золотая Орда раскололась на множество отдельных ханств и орд. Преемницей Золотой Орды считалась Большая Орда — именно с её войсками встретился Иван III в 1480 г. в стоянии на реке Угре. В 1502 г. она была разгромлена союзником России — крымским ханом Менгли-Гиреем. Чуть ранее, в 1498–1499 гг., Россия установила дипломатические отношения с Османской империей, зависимым от которой было Крымское ханство. Мирные отношения с Крымским ханством сохранялись вплоть до смерти Ивана III в 1505 г.
Мирные отношения при Иване III были и с Казанским ханством. Там после похода 1487 г. правил Мухаммед-Эмин — ставленник русского князя. Таким образом, Казанское ханство в этот период было фактически зависимой от России территорией. Однако ситуация изменилась с приходом к власти Василия III.
При нём возобновились набеги крымских татар на русские земли. В 1521 г. крымский хан Мухаммед-Гирей совершил поход на Москву. В общей сложности за первую половину XVI в. произошло более 80 набегов крымских и казанских татар на Русь.
В связи с этим Василий III принял меры для укрепления южных и юго-восточных границ русских земель. По его указу были воздвигнуты крепости в Коломне, Туле, Зарайске, каждый год по берегам Оки размещались русские войска, чтобы встретить войско крымских татар и не пропустить на территорию Руси.
Василий III сам организовал серию походов на Казань с целью захватить эти земли и восстановить их зависимость от России. Поход 1506 г. возглавили удельные князья Дмитрий Углицкий и Фёдор Волоцкий — взять крепость штурмом им не удалось
В 1523 г. недалеко от Казани, на реке Волге, была построена русская крепость Васильсурск. На следующий год была предпринята ещё одна попытка взятия Казани, которая также провалилась. Однако, в отличие от предыдущего похода, на сей раз жители Казанского ханства согласились дать клятву верности русскому князю Василию III.
В 1530 г. Василий III вновь отправил войска на Казань. Они смогли взять прикрывавший город острог, но сама Казань так и не была взята.
Острог — укреплённый пункт, обнесённый забором и защищающий город.
Русские войска подверглись внезапной и стремительной атаке марийцев и чувашей, выступавших на стороне казанского хана. Воевода, командовавший в этом походе, — И. Ф. Бельский — по указу Василия III был помещён в темницу. Несмотря на неудачу похода, казанская знать боялась очередной попытки взятия их города. Они прогнали своего хана и согласились на правление ставленника Василия III царевича Джан-Али (Еналея). После этого между Казанским ханством и Россией вплоть до смерти Василия III сохранялись мирные отношения.