Новаторские исследования на мышах вызвали ажиотаж среди энтузиастов долголетия, но испытания на людях все еще находятся в зачаточном состоянии.
Поиски источника молодости могут уйти в глубь веков, но только в последние два десятилетия ученые могут приблизиться к его поиску — по крайней мере, в том, что касается дрожжей, мух и мышей.
Эликсиром, представляющим интерес как для исследователей, так и для искателей долголетия, является рецептурный препарат рапамицин. Некоторые инфлюенсеры в области борьбы со старением, такие как Питер Аттиа, врач и популярный подкастер, который посвятил этому препарату главу в своем недавнем бестселлере Outlive, очарованы его возможностями. Но действительно ли это продлевает жизнь и продлевает годы жизни людей без болезней, остается вопросом без ответа.
Многолетние исследования на мышах показали, что рапамицин «является наиболее надежным и воспроизводимым препаратом», когда речь идет об увеличении продолжительности жизни и замедлении процесса старения, говорит Мэтт Кеберлейн, давний исследователь рапамицина в Университете Вашингтона в Сиэтле, который недавно стал соучредителем коммерческой технологической компании Optispan. «Если вы возьмете старых мышей, у которых уже произошло снижение функции, и начнете лечить их рапамицином, функция вернется».
Некоторые люди ухватились за эти результаты, чтобы принимать низкие дозы препарата сейчас, несмотря на множество неизвестных относительно его эффективности и безопасности. Они могут это сделать, потому что лекарство было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1999 году для подавления иммунной системы у людей, получающих трансплантацию органов; Как только лекарство становится доступным, врачи могут назначить его при любом заболевании.
Но «ожидание науки, вероятно, является безопасным шагом», — говорит Дадли Ламминг, глава лаборатории молекулярной физиологии старения в Университете Висконсин-Мэдисон, который в прошлом году стал соавтором всестороннего обзора исследований рапамицина в журнале Nature Aging.
Что делает рапамицин в организме?
Рапамицин работает путем подавления сигнального фермента, известного как mTOR (сокращение от механистической мишени рапамицина), который является основным фактором принятия решений для большинства клеток в организме и мозге. Основная цель белка — определить, доступно ли питание или его не хватает. Когда пища в изобилии, mTOR транслирует сигнал к росту и делению клеток.
Когда пищи не хватает, клетки снижают свою репликацию. Вместо этого организм переходит к обрезке и настройке существующих тканей. Любой, кто проводил время во время изоляции COVID-19, ремонтируя все ранее запущенные части своего дома, несомненно, может это понять.
«Клетки направляют свою энергию на переработку поврежденных белков, восстановление поврежденных органелл, таких как митохондрии, и повышение регуляции других клеточных защит, которые могут помочь, например, сохранить геномную ДНК нетронутой и стабильной», — говорит Ламминг.
В результате клетки, ткани и системы органов становятся более здоровыми, чем раньше.
По словам Кеберлейна, чувствительное к питанию действие настолько важно, что mTOR присутствует почти в каждом организме, от одноклеточной амебы до человека, что имеет смысл с эволюционной точки зрения. В периоды голода успешная стратегия «заключается в том, чтобы стать устойчивым к стрессу, прожить достаточно долго, чтобы вы все еще могли быть репродуктивно активными, когда голод закончится», — говорит он.
Исследования давно показали, что мыши, которые едят меньше калорий, живут дольше, и теперь ученые предполагают, что результирующее снижение mTOR может, по крайней мере, частично привести к этому явлению. Это делает ингибирующие mTOR препараты, такие как рапамицин, привлекательными кандидатами для продления продолжительности жизни человека или продолжительности здоровья, то есть лет, в течение которых человек живет без изнурительных заболеваний.
От Рапа-Нуи до исследовательской лаборатории
Рапамицин был обнаружен случайно в 1964 году, когда канадские ученые приехали на остров Пасхи в южной части Тихого океана, чтобы изучить здоровье его коренных жителей. Они обнаружили мощное противогрибковое вещество в образцах почвы, которые привезли с собой, и биохимик Сурен Сегал назвал это соединение рапамицином (в честь Рапа-Нуи, коренного названия острова).
Когда фармацевтическая компания, в которой он работал, объединилась и закрыла его лабораторию, Сегал спрятал банку с этим веществом в своей домашней морозильной камере до 1987 года, когда он смог возобновить работу. Препарат оказался настолько мощным модулятором иммунной системы, что компания Wyeth Pharmaceuticals получила одобрение FDA на продажу высокодозированного ежедневного режима для предотвращения отторжения органов. (Химически похожий препарат, эверолимус, был одобрен для лечения рака в 2016 году.)
В начале 2000-х годов несколько лабораторий, работающих с различными организмами, от дрожжей до плодовых мушек и червей, обнаружили, что мутации в генах, кодирующих mTOR, влияют на продолжительность жизни, и что ингибирование белка такими препаратами, как рапамицин, также влияет на это.
Интерес к этим соединениям резко возрос после того, как исследование, опубликованное в журнале Nature в 2009 году, показало, что самки мышей, которых кормили рапамицином, когда им было два года — пожилые в возрасте грызунов — жили на 14 процентов дольше, в то время как самцы мышей жили на девять процентов дольше.
«Это был первый раз, когда у вас был препарат, который можно было начать в 60-летнем эквиваленте на мышах», а не в подростковом возрасте, как того требуют другие исследования в области медицины, улучшающей жизнь, говорит Каберлейн.
Десятки исследований на животных, но мало исследований на людях
С тех пор многочисленные исследования на мышах расширили эти эффекты, в том числе исследование Каберлейна 2016 года, показывающее, что продолжительность жизни увеличилась на 60 процентов, когда лекарство принималось в среднем возрасте.
Кроме того, исследователи определили несколько областей, в которых рапамицин или другие ингибиторы mTOR улучшают возрастные проблемы со здоровьем у мышей, включая иммунную систему, функцию сердца, женскую фертильность и заболевания десен.
Более поздние исследования распространились и на приматов. В июне ученые, изучающие мартышек среднего возраста, представили промежуточные результаты на конференции Американской ассоциации старения, показав, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни примерно на 15 процентов. Тем не менее, другое исследование, проведенное теми же учеными, показало, что оно не улучшило состояние остеоартрита у животных. На самом деле, в некоторых случаях болезнь ухудшалась.
Кеберлейн готовится проверить функцию рапамицина на домашних собаках в рамках своего проекта «Старение собак». По его словам, поскольку собаки живут в одной среде и часто испытывают эмоции с людьми, результаты об их здоровье и продолжительности жизни будут особенно переводимыми.
Исследователи все еще выясняют, как точно проверить эффективность рапамицина на людях. По-видимому, ингибирование mTOR «заставляет многие стареющие системы органов функционировать немного лучше и снижаться немного медленнее, но «немного лучше» и «немного медленнее» трудно доказать в клинических испытаниях», — говорит Джоан Манник, главный исполнительный директор Tornado Therapeutics в Бостоне, компании, которая разрабатывает производные рапамицина.
Сосредоточившись на иммунной системе, Манник и ее команда провели несколько небольших испытаний ингибиторов mTOR в последние годы. Несколько десятков пожилых людей, получавших низкую дозу родственного препарата эверолимуса, повысили иммунный ответ на вакцину против гриппа на 20 процентов. И когда 264 человека принимали комбинацию ингибиторов mTOR в низких дозах или плацебо в течение шести недель, первые получили меньше респираторных инфекций.
Но неясно, в какой степени эти результаты обусловлены эффектом плацебо. Во всех исследованиях Манник «люди, которые думают, что они получают антивозрастной препарат, начинают чувствовать себя лучше», сообщая о большей энергии, улучшении зрения, увеличении силы и других преимуществах, говорит она.
Другие ученые недавно начали предварительные испытания ингибиторов mTOR на людях для лечения возрастных заболеваний, включая резистентность к инсулину, раннюю стадию болезни Альцгеймера и проблемы с пародонтом.
«Как стоматолог, я всегда ограничен в том, как помочь пациентам, которые становятся старше — испытывают больше заболеваний десен, потерю зубов, меньше слюны. Это здорово, что у нас есть другие вмешательства, которые мы можем исследовать и, возможно, когда-нибудь в конечном итоге предоставить», — говорит Джонатан Ан, доцент Школы стоматологии Вашингтонского университета в Сиэтле. Его текущее исследование оценивает влияние рапамицина на лечение заболеваний десен у 20 пожилых людей.
Еще не готов к прайм-тайму
Без крупных клинических испытаний на людях никто пока не может быть уверен в безопасности рапамицина или его эффективности в продлении жизни или здоровья. Побочные эффекты варьируются от афтозного стоматита во рту до повышения уровня холестерина и глюкозы в крови. Когда кто-то принимает рапамицин достаточно долго, препарат активирует вторую группу белков, которая вызывает эти всплески. Именно по этой причине такие компании, как Mannick's, изучают соединения, которые нацелены исключительно на более полезные белки.
Ученым также пока не ясна наиболее эффективная доза или схема. Существует тонкая грань между незначительным и значительным снижением mTOR. Последнее, по иронии судьбы, может сократить срок службы, а не увеличить его.
Некоторые сторонники долголетия начали рекомендовать рапамицин, но Манник призывает к осторожности. «Мы еще не знаем, какова доза, какова продолжительность, когда польза явно перевешивает любой риск», — говорит она. До тех пор, пока это не будет известно из дополнительных исследований, она не будет чувствовать себя комфортно, принимая препарат самостоятельно.
Хотя Каберлейн согласен с тем, что рапамицин не готов к широкому использованию, он принимал его в течение нескольких трехмесячных фаз. В одном случае, по его словам, возрастное воспаление в плече в значительной степени исчезло. Последующие события были менее драматичными.
Аттиа предупреждает, что любой врач, назначающий рапамицин пациенту, «должен быть в состоянии объяснить, что известно, а что неизвестно, и объяснить ограничения назначения лекарства, которое не имеет биомаркера и не демонстрирует доказанных преимуществ у интересующего его вида, то есть у человека».
Те, кто заинтересован в том, чтобы попробовать этот препарат, могут рассмотреть возможность добровольного участия в клинических испытаниях, предлагает Дадли. По данным ClinicalTrials.gov, во всем мире в настоящее время набирается более 100 исследований препаратов mTOR. «Именно так мы собираемся узнать больше», — говорит он.
Хотя они не могут быть уверены до тех пор, пока не поступят данные, эксперты надеются. «Это очень, очень сложно, если вы верите в эволюцию и понимаете биологию старения, утверждать, что рапамицин не замедлит биологическое старение у людей», — говорит Кеберлейн. «Все, что я знаю о биологии старения, заставляет меня верить, что, вероятно, так и будет».