Начинаем следующую часть разборов препаратов. По традиции вначале смотрим, что написано в инструкциях и предписаниях по разбираемому препарату, а уже потом смотрим исследования.
Мебеверин – миотропный спазмолитик второго поколения (опять же, родственник папаверина и дротаверина). Другие названия: Дюспаталин, Дютан, Спарекс [1,4,8].
Механизм действия (простой вариант): конкретной информации по данному препарату очень мало. Основной его механизм, как сообщается, не до конца изучен, хотя препарат вообще-то постоянно применяется. Как и папаверин, и дротаверин, этот препарат напрямую действует на гладкую мускулатуру, снимая спазм. Преимущественно он воздействует на гладкие мышцы ЖКТ. В механизм его действия вписывают нормализацию двигательной активности (перистальтики) кишечника, и заявляется, что мебеверин не вызывает постоянного расслабления (релаксации) гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта (т. е. не вызывает «гипотонус») [3, 4 , 7].
Механизм действия (сложный вариант): при описании механизма дротаверина и папаверина указывается селективное ингибирование (инактивация) фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), но в инструкции к мебеверину таких сведений нет.
В основном указывается, что мебеверин гидрохлорид способен ингибировать приток кальция (важный ион для мышечного сокращения) в гладкомышечные клетки, тем самым расслабляя гладкие мышцы и предотвращая спазмы. Описывается, что вещество обладает местноанестезирующим действием, помогающим снизить чувствительность мышц кишечника к различным раздражителям, которые могут вызывать спазмы и боль. Говорится о его влиянии на натриевые каналы (отвечают за генерацию и проведение нервных импульсов) в гладкомышечных клетках, что приводит к снижению их возбудимости (замедляет процессы деполяризации мембраны) и, как следствие, уменьшению количества спазмов. Пишут также, что мебеверин блокирует обратный захват норадреналина (намекается, что так мебеверин «соблюдает баланс» между воздействием парасимпатической и симпатической систем на активность ЖКТ, поскольку норадреналин через парасимпатику способен угнетать работу ЖКТ. Т. е. сам мебеверин снижает спазм, но по парасимпатическому пути ослабляет угнетение активности). Мы видим, что способов влияния много, но точный механизм не ясен, поэтому так ли он действует на самом деле — остается не раскрытым [3, 7, 8, 10].
Показания к применению: симптоматическое лечение боли, спазмов, дисфункции и дискомфорта в области кишечника, кишечной колики, связанных с синдромом раздраженного кишечника (СРК).
Симптомы могут включать: боль в области живота, спазмы, ощущение вздутия и метеоризм, изменение частоты стула (диарея, запор или чередование диареи и запоров), изменение консистенции стула [3, 4, 7, 8].
Побочные действия вещества мебеверин: пишут только, что возможно головокружение, диарея или запор (хотя отмечалось, что лекарство должно нормализовать перистальтику и не снижать ее) и аллергические реакции, в том числе реакции, приводящие к серьезной гиперчувствительности, ангионевротическому отеку и анафилактическому шоку, характеризующимся затруднением дыхания и нарушением работы сердца [2, 3, 4, 7, 8].
Передозировка: возможно повышенное возбуждение ЦНС, поэтому не рекомендуют заниматься видами деятельности, требующими концентрацию внимания, в том числе управлением транспортом.
Не рекомендуется применение при беременности и кормлении грудью, поскольку данных о влиянии на плод и грудного ребёнка очень мало [2, 3, 7].
Интересный факт: на всех англоязычных сайтах пишут, что данный препарат относится к группе холинергических мускариновых антагонистов [5, 6, 9]. В русском сегменте указывается, что препарат не оказывает антихолинергического действия [3, 4, 8].
Блок MEDIQ
Согласно сайту MEDIQ [11], мебеверин обладает доказанной эффективностью, т.е., по их представлениям, препарат работает (см. скриншот 1 и 2).
Напомним, что MEDIQ — классный проект, база данных препаратов с характеристикой доказанности (или недоказанности) эффективности, но, на наш взгляд, все еще требующий доработок. Сама идея замечательная, мы поддерживаем, но мы бы посоветовали взять человека из академической среды (хорошего ученого).
Как мы видим ( раздел "Проверяем действующее вещество"), в списках ВОЗ препарата нет, как и метаанализа в библиотеке Cochrane. Судя по тому, что мебеверина нет в списках RXLIST, то и FDA он не одобрен. В базе данных EMA он также не числится (см. скриншот 3).
Английская Википедия говорит [12], что мебеверин имеет легальный статус в Великобритании. Между тем сайт Drugs.com подтверждает эту информацию [13] и выкатывает большой список стран, в которых этот препарат доступен на рынке (см. скриншот 4).
С учетом отсутствия данных по мебеверину в ключевых базах по фармакологическим препаратам, остается выполнить поиск только в системе PubMed. Посмотрим, что там есть за КИ.
Блок “PubMed”
Итак, мы видим, что с 1980 года всего в библиотеке PubMed около 40 исследований по мебеверину [14], если в фильтре поиска поставить галочки напротив таких параметров, как Abstract, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial. Большая часть этих исследований посвящена применению препарата при СРК – по основному назначению мебеверина, что уже хорошо. С 2010 года всего 20 исследований по данному фильтру.
Рассмотрим ряд статей из списка.
1) Систематический обзор эффективности и переносимости мебеверина при синдроме раздражённого кишечника [15].
[15] Darvish-Damavandi M, Nikfar S, Abdollahi M. A systematic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2010 Feb 7;16(5):547-53. doi: 10.3748/wjg.v16.i5.547. PMID: 20128021; PMCID: PMC2816265.
Комментарий: систематический обзор 2010 года – маленький метаанализ на основе 8 рандомизированных исследований (выбранных из 2691 исследований). Количество пациентов – 555 человек (352 (63%) женщины и 203 (37%) мужчины) со всеми подтипами СРК, исследование выполнено в Иране.
Заключение авторов: результаты этого метаанализа показывают, что клиническое улучшение и ослабление боли в животе, наблюдаемые при приёме мебеверина, не являются статистически значимыми по сравнению с плацебо. Препарат хорошо переносится без каких-либо значительных побочных эффектов. Метаанализ также показал, что мебеверин в дозировке 200 мг так же (не)эффективен, как и мебеверин в дозировке 135 мг, в клиническом улучшении состояния и облегчении боли в животе. Результаты также показали отсутствие значительных побочных эффектов у мебеверина в дозировке 200 мг.
Критика/ограничения: как уточняют сами авторы, было бы лучше классифицировать пациентов по подтипам СРК и полу, и оценивать результаты для каждого подтипа и пола, но в данном исследовании это не всегда было возможно. Несмотря на то, что эффективность мебеверина не была показана, авторы говорят, что препарат можно считать клинически эффективным до тех пор, пока в этот метаанализ не будут добавлены другие исследования для повышения достоверности выводов. Почему они склоняются к его эффективности – неизвестно и загадочно! Однако, опять же, мы видим проблему количественного недостатка качественных РКИ для хорошего метаанализа!
2) Сравнительная оценка эффективности и безопасности дротаверина и мебеверина при синдроме раздражённого кишечника: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование [16].
[16] Rai RR, Nijhawan S. Comparative evaluation of efficacy and safety of drotaverine versus mebeverine in irritable bowel syndrome: A randomized double-blind controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2021 May-Jun;27(3):136-143. doi: 10.4103/sjg.SJG_266_20. PMID: 33642357; PMCID: PMC8265406.
Комментарий: рандомизированное контролируемое исследование с двойным ослеплением, проводившееся в течение 4 недель на пациентах (средний возраст – 41 год), соответствующих Римскому критерию III (критерий СРК). Группа A (количество пациентов= 100, соотношение мужчин к женщинам составляло 80 на 20%) получала 80 мг дротаверина, а группа B (количество пациентов= 100, соотношение мужчин к женщинам составляло 75 на 35%) получала 135 мг мебеверина три раза в день за 1 час до еды. Основным показателем эффективности было снижение интенсивности боли (более чем на 30%) по шкале VAS (от 0 до 10) и PSS (шкала симптомов пациента).
Заключение авторов: дротаверин значительно превосходил мебеверин по эффективности в облегчении симптомов СРК, связанных с болью (начиная с 3-го дня), частотой стула и его консистенцией.
Интенсивность боли на 3-й день:
• Группа А (дротаверин)– снизилась с 6,02 до 4,8 в группе,
• Группа Б (мебеверин)– снизилась с с 6,72 до 6,62.
В конце исследования интенсивность боли при приеме
• В группе A - снизилась с 6,02 до 1,78, то есть на 70,4%.
• В группе Б интенсивность боли снизилась с 6,72 до 3,62, то есть на 46,1%.
Разница между группами A и Б была статистически значимой (p < 0,05).
Количество эпизодов боли в неделю снизилось с 3 ± 1,0 до 1,1 ± 0,2 (группа A), по сравнению с 3 ± 1,0 до 2 ± 0,1 (группа Б). Снижение частоты возникновения боли было значительным (p < 0,01) с 0-го по 28-й день. И дротаверин, и мебеверин безопасны и хорошо переносятся пациентами с синдромом раздражённого кишечника. Антихолинергические побочные эффекты не наблюдались ни в одной из групп. Значительное улучшение Глобальной оценки симптомов и оценки качества жизни пациентов при запорах (PAC-QOL) было достигнуто у пациентов, получавших дротаверин, по сравнению с мебеверином.
Критика/ограничения: к сожалению, мы не видим группу с плацебо, поэтому различия в эффективности двух препаратов еще не доказывают их эффективность в целом. Сформированные группы были довольно однородны (см. скриншот № 7, таблица 1), и это радует. Ограничением является и то, что исследование проводилось только в одном клиническом центре, а также результат показан в целом для всей выборки (не учитывали пол при получении результата, т. е. не проводили анализ подгрупп).
3) Мебеверин при функциональной боли в животе у детей: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [17].
[17] Pourmoghaddas, Z., Saneian, H., Roohafza, H., Gholamrezaei, A., 2014. Mebeverine for Pediatric Functional Abdominal Pain: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. BioMed Research International 2014, 1–6. https://doi.org/10.1155/2014/191026
Комментарий: исследование было спланировано как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводившееся в течение 12 недель на 87 пациентах детского возраста (средний возраст – 8,5 лет, диапазон от 6 до 18 лет) с абдоминальной болью, соответствовавшие Римскому критерию III. 44 ребенка получали мебеверин (135 мг, два раза в день), остальные плацебо в течение 4-х недель.
Основным показателем эффективности лечения было снижение болевого синдрома по шкале Wong-Baker FACES как минимум на 2 балла или отсутствие боли после приема препарата. Вторичные результаты в течение 4-недельного курса лечения включали оценку врачом общей тяжести состояния и улучшения состояния по шкалам клинической оценки общего состояния и улучшения состояния (CGI-S, CGI-I). Научная группа – Иран.
Заключение авторов: две группы не различались по изменению болевого синдрома через 4 недели (P = 0,285) или через 12 недель (P = 0,151) на основе анализа по протоколу. При анализе по протоколу не было выявлено существенных различий между двумя группами в изменении показателя CGI-S через 4 недели (P = 0,723) или через 12 недель (P = 0,870). В группе, принимавшей мебеверин, во время лечения чаще наблюдалась сухость во рту, чем в группе, принимавшей плацебо. Другие возможные побочные эффекты в двух группах были сопоставимы. Авторы заключают, что мебеверин, по-видимому, эффективен при лечении ФАП у детей, хотя их исследование не смогло продемонстрировать его статистически значимое преимущество перед плацебо из-за высокой реакции на плацебо и ограниченной выборки. Однако он безопасен для детей и не вызывает серьёзных побочных эффектов. В связи с этим рекомендуются дальнейшие исследования с более крупной выборкой пациентов.
Критика/ограничения: очень странный вывод, с учетом того, что мебеверин не показал никакой статистической значимости в их исследовании. При этом, они сами ссылаются как минимум на одно исследование, в котором мебеверин также не отличался от плацебо, и одно исследование, где в целом спазмолитики, включая мебеверин, таки показали какой-то эффект. Группы довольно однородны, хотя не было анализа с учетом фактора пола, поскольку и в группе плацебо, и в группе препарата были как девочки, так и мальчики (24 девочки и 20 мальчиков – группа мебеверин; 24 девочки и 19 мальчиков – группа плацебо). Авторы считают, что требуются дополнительные исследования с увеличением количества пациентов в выборке.
К сожалению, среди 43 исследований больше не нашлось подходящих для рассмотрения. Очень мало, где есть сравнение с контролем — плацебо, и не так много исследований не старее 2010 года. Ниже приведено еще одно примечательное исследование, которое интересно тем, что в нем применяли опрос состояния пациентов в различных формах как дополнительный психологический фактор терапии.
4) Лечение синдрома раздраженного кишечника в рамках первичной медико-санитарной помощи: результаты исследовательского рандомизированного контролируемого испытания мебеверина, метилцеллюлозы, плацебо и веб-сайта по самоконтролю [18].
[18] Everitt, H., Moss-Morris, R., Sibelli, A., Tapp, L., Coleman, N., Yardley, L., Smith, P., Little, P., 2013. Management of irritable bowel syndrome in primary care: the results of an exploratory randomised controlled trial of mebeverine, methylcellulose, placebo and a self-management website. BMC Gastroenterol 13, 68. https://doi.org/10.1186/1471-230X-13-68
Комментарий: двойное слепое рандомизированное исследование с участием 135 пациентов в возрасте от 16 до 60 лет с симптомами СРК, соответствующими Римским III критериям. Пациенты случайным образом были распределены в три группы – группа мебеверина (135 мг три раза в день), группа, принимавшая метилцеллюлозу (3 таблетки два раза в день), или группа плацебо в течение 6 недель. Также пациенты были распределены в одну из трёх групп, связанных с сайтом: Regul8* с телефонным общением с медсестрой и поддержкой по электронной почте, Regul8 с минимальной поддержкой по электронной почте или без сайта. Таким образом, было создано 9 групп.
Оцениваемые первичные показатели: изменение шкалы тяжести симптомов синдрома раздражённого кишечника (IBS SSS) и опросника качества жизни при синдроме раздражённого кишечника (IBS-QOL) на исходном уровне, а также через 6 и 12 недель. Другие дополнительные показатели: опросник для пациентов (оценивается через 6 и 12 недель), глобальная оценка субъективного улучшения (SGA of Relief) (оценивается через 12 недель), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) (оценивается на начальном этапе, через 6 и 12 недель).
*Regul8 – веб-программа самоконтроля когнитивно-поведенческой терапии.
Заключение авторов: не было выявлено существенных различий в показателях IBS SSS или IBS-QOL между группами, принимавшими лекарства или посещавшими сайт, через 12 недель.
Критика/ограничения: не было рассмотрено отличие препаратов от плацебо. Как в таком случае интерпретировать результаты? Опрос пациентов обладает такой же силой, что и лекарственные препараты, тогда смысла в препаратах, получается, нет? Или же не работает ни то, ни другое, и людям просто полегчало с течением времени?
Блок “Google scholar" и других баз данных
Итак! Приступаем к заключительному аккорду.
В системе Google Scholar / Google Академия с 2010 года (хотелось все-таки посвежее) нашлось всего 3 270 результатов на запрос в поиске “mebeverine”. Можно сказать, что за 25 лет это совсем немного, даже очень и очень мало.
Многие статьи – те, что встречались в других библиотеках – были нами ранее просмотрены или не приняты по ряду критериев. Тут мы увидели только один достойный обзор.
1) Эффективность мебеверина при лечении синдрома раздражённого кишечника — систематический обзор [19]. 2022 год.
[19] Daniluk, J., Malecka-Wojciesko, E., Skrzydlo-Radomanska, B., Rydzewska, G., 2022. The Efficacy of Mebeverine in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome—A Systematic Review. JCM 11, 1044. https://doi.org/10.3390/jcm11041044
Комментарий: в обзор статьи отбирались исследования с января 1965 по январь 2021. Среди всех исследований, согласно критериям, было отобрано всего 22 исследования (19 рандомизированных исследований, 2 наблюдательных ретроспективных исследования и 1 нерандомизированное однократное слепое исследование). Количество пациентов, включённых в исследования, варьировалось от 20 до 464 человек.
Мебеверин сравнивали с плацебо (7 исследований), тримебутином (2 исследования), отилония бромидом (2 исследования), пинаверия бромидом (2 исследования), алосетроном (1 исследование), комбинацией трав (1 исследование), метилцеллюлоза (1 исследование), рамостерон (1 исследование), пробиотик (1 исследование), тмин софуф (1 исследование), Лувос® Целебная земля (1 исследование) и цитрат альверина (1 исследование). Только в трёх исследованиях сравнивались разные дозы мебеверина. Период лечения в этих исследованиях варьировался от 2 до 16 недель. Наиболее часто оцениваемыми симптомами были боль в животе, вздутие живота, а также частота и консистенция стула.
В 6 исследованиях было выявлено значительное снижение интенсивности боли в животе после лечения мебеверином по сравнению с исходным уровнем (p-значения в диапазоне от <0,05 до <0,001). Ещё 11 исследований показали, что мебеверин оказывает положительное влияние на уменьшение боли и дискомфорта в животе, хотя авторы не указали статистическую значимость наблюдаемых изменений (почему мы им верим-то тогда????). 2 исследования из 22-х доказали превосходство мебеверина над плацебо в плане уменьшения боли в животе (целых два, серьезно?). В двух из девятнадцати исследований положительный эффект мебеверина был описан неопределённым или незначительным.
В 3 статьях оценивалась частота возникновения боли или дискомфорта в животе после лечения мебеверином. Все эти исследования показали, что лечение мебеверином снизило частоту возникновения боли в животе по сравнению с исходным уровнем. При этом улучшение по сравнению с исходным уровнем было статистически значимым только в одном исследовании, а в других расчеты не проводились - или не приводились в результатах (это вообще точно исследования?).
Влияние мебеверина на вздутие живота оценивалось в трёх исследованиях с участием 109 пациентов. Все три исследования показали, что мебеверин положительно влияет на вздутие живота. При этом статистическая значимость вывода приведена опять только в одном исследовании. Ну и дальше по другим критериям в таком же духе, можно даже не продолжать…
Выводы авторов: мебеверин является эффективным средством для лечения широкого круга пациентов с синдромом раздражённого кишечника, которые страдают от боли и дискомфорта в животе, вздутия, аномальных или нерегулярных позывов к дефекации, метеоризма, запоров и диареи, но не обязательно соответствуют современным критериям синдрома раздражённого кишечника (Рим IV). Обнаружено, что мебеверин обладает хорошим профилем безопасности и низкой частотой побочных эффектов.
Критика: все исследования неоднородны и сильно отличаются по условиям и количеству людей в группах. Одно исследование вообще не было рандомизировано и ослеплено только на одном уровне. Выводы авторов не совсем ясны, ведь они сами заявляют, что во многих исследованиях нет статистической значимости или она не определялась! (Если ее нет, тогда почему мы делаем вывод, что результат-то верный вообще?) Построение графиков — не всегда аргумент.
Статью было читать довольно неприятно и делать выводы, когда многие исследования, представленные в обзоре, без плацебо или нормального контроля, когда в половине исследований нет статистической значимости или она вообще не рассчитана, но при этом заявлять, что препарат эффективен… У нас уверенности в том, насколько это вообще корректно.
Заключение
Мебеверин – препарат третьего поколения из ряда папаверина и дротаверина, и считается более подходящим по сравнению с другими для устранения абдоминальных болей, в частности при СРК. Его часто назначают при данном диагнозе, он свободно продаётся в аптеках в России.
Однако, по нему, как ни странно, меньше всего исследований, начиная с 1965 года, пригодных для того, чтобы делать выводы. Практически все исследования, которые были рассмотрены мной, показали отсутствие статистической значимости в различиях между мебеверином и плацебо, т. е. результат действия мебеверина мало отличался от пустышки. При этом, все эти исследователи заявляют, что препарат эффективен. Последний обзор также заявляет, что препарат эффективен, при этом приводя недостаточно свидетельств в пользу этого заявления.
В заключение, можно сказать, что, по-хорошему, по данному препарату требуются крупномасштабные РКИ в разных странах, а затем качественный мета-анализ на основе этих данных. Мы прекрасно осознаем, что, скорее всего, никто уже не пойдет делать новые исследования по мебеверину, поскольку это очень дорого, и выгоднее делать исследования по новым лекарствам.
Мы бы не советовали к применению данный препарат, поскольку раз за разом исследования не показывают значительных улучшений при его приеме. Отметим, что все сходятся во мнении, что препарат хорошо переносится. Видимо, это и есть его существенное преимущество перед другими спазмолитиками, за которое все так отчаянно цепляются.
Список литературы
[1] https://synapse.patsnap.com/article/what-is-the-mechanism-of-mebeverine-hydrochloride
[2] https://www.wikiwand.com/ru/articles/Мебеверин
[3] https://www.rlsnet.ru/active-substance/mebeverin-2378?ysclid=m37gys0pi8145612512
[4] https://www.vidal.ru/drugs/mebeverine-sz?ysclid=m37gyto5bu565926060
[5] https://www.wikiwand.com/en/articles/Mebeverine#pcs-ref-back-link-cite_note-11
[6] https://go.drugbank.com/drugs/DB12554
[7] https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?isfs=0®type=1,6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1&MnnR=%d0%bc%d0%b5%d0%b1%d0%b5%d0%b2%d0%b5%d1%80%d0%b8%d0%bd&token=5a371562-6b90-41ba-9de1-c78826cf51eb
[8] https://medi.ru/instrukciya/dyuspatalin_19704/
[9] https://www.drugs.com/medical-answers/mebeverine-3571172/
[10] https://meduniver.com/Medical/Physiology/1119.html
[11] https://mediqlab.com/drugs/1bf5ef6c-f50a-4c4b-b440-fce9d9d887e4
[12] https://en.wikipedia.org/wiki/Mebeverine
[13] https://www.drugs.com/medical-answers/mebeverine-3571172/
[15] Darvish-Damavandi M, Nikfar S, Abdollahi M. A systematic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2010 Feb 7;16(5):547-53. doi: 10.3748/wjg.v16.i5.547. PMID: 20128021; PMCID: PMC2816265.
[16] Rai RR, Nijhawan S. Comparative evaluation of efficacy and safety of drotaverine versus mebeverine in irritable bowel syndrome: A randomized double-blind controlled study. Saudi J Gastroenterol. 2021 May-Jun;27(3):136-143. doi: 10.4103/sjg.SJG_266_20. PMID: 33642357; PMCID: PMC8265406.
[17] Pourmoghaddas, Z., Saneian, H., Roohafza, H., Gholamrezaei, A., 2014. Mebeverine for Pediatric Functional Abdominal Pain: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. BioMed Research International 2014, 1–6. https://doi.org/10.1155/2014/191026
[18] Everitt, H., Moss-Morris, R., Sibelli, A., Tapp, L., Coleman, N., Yardley, L., Smith, P., Little, P., 2013. Management of irritable bowel syndrome in primary care: the results of an exploratory randomised controlled trial of mebeverine, methylcellulose, placebo and a self-management website. BMC Gastroenterol 13, 68. https://doi.org/10.1186/1471-230X-13-68
[19] Daniluk, J., Malecka-Wojciesko, E., Skrzydlo-Radomanska, B., Rydzewska, G., 2022. The Efficacy of Mebeverine in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome—A Systematic Review. JCM 11, 1044. https://doi.org/10.3390/jcm11041044