Миф о Петербурге как о городе, выстроенном Петром 1 в кратчайшие сроки на пустынной местности, широко известен, но не вполне соответствует исторической действительности. Территория, на которой был основан город, с древнейших времен имела большое стратегическое значение. Река Нева в раннем Средневековье была важной частью трансконтинентальных торговых магистралей: знаменитого торгового пути «из варяг в греки» и Волго-Балтийского торгового пути. Стремление контролировать водные магистрали не только послужило причиной многочисленных военных нападений на эти территории, но и стало толчком для сплошного освоения земель Приневья с созданием плотной системы сельского расселения.
Древним населением региона были прибалтийско-финские племена: в северо-западном Приладожье и на Карельском перешейке — корела, в бассейне реки Невы и южнее ее — ижора, водь — к югу от Финского залива и к востоку от Чудского озера. В середине первого тысячелетия новой эры в северо-западных областях Восточной Европы началось расселение славян, которые постепенно смешивались с местным населением. В XII-XIII веках территории Приневья и Приладожья вошли в состав Новгородской республики. Новгород ограничивался сбором дани, не затрагивая уклада общественной жизни местного населения и не возводя на подчиненных землях крепости. Это позволило шведам в XII-ХIII веках развернуть на зависимых от Новгорода территориях экспансию, которая имела форму «крестовых походов». Самым знаменитым столкновением стала Невская битва 1240 года, когда дружина князя Александра Ярославича вместе с новгородским ополчением разбила шведский отряд на берегу Невы близ устья Ижоры.
Шведы, в отличие от новгородцев, активно пытались закрепить за собой захватываемые земли и основывали укрепления, такие как Выборг (1293) и Кексгольм (1295, впоследствии — Корела). Продолжением этой политики стало строительство в 1300 году крепости Ландскрона на мысу у впадения реки Охты в Неву. Однако уже весной следующего года крепость была захвачена и сожжена новгородцами под предводительством князя Андрея Александровича — сына Александра Невского.
Заключение Ореховецкого мирного договора со Швецией в 1323 году приостановило длительное противостояние сторон и закрепило границу, которая прошла по реке Сестре. Восточная часть Карельского перешейка и побережье Финского залива у устья Невы остались под властью Новгорода. Основание крепости Орешек в истоке Невы было необходимо Новгороду для защиты своих территорий. Археологические находки из крепости Орешек, представленные на экспозиции, демонстрируют многообразие занятий населения крепости и включают предметы быта, инвентарь, орудия рыболовства и сельского хозяйства, детали костюма и предметы вооружения.
После строительства крепости Орешек начинается массовое освоение побережья Невы русским и ижорским населением. Однако с присоединением Новгорода к Москве Иваном III в 1478 году на обширных новгородских территориях происходят значительные изменения. Многие бояре были казнены или переселены, большая часть новгородских землевладельцев лишилась собственности. Их владения частично отошли в казну, а частично были переданы в качестве поместий московским служилым людям. Изменилось и административное деление: земли Новгорода для удобства централизованного управления были разделены на пять частей, Невские земли вошли в Водскую пятину. Благодаря Писцовым книгам этого времени (поземельным описям, которые составлялись для облегчения сбора государевых податей) мы знаем о существовавших в то время на территории современного Санкт-Петербурга поселениях, которые располагались на Васильевском острове, Фомине острове (ныне Петроградская сторона), в Лахте и иных местах. В других документах упоминается существовавшее в начале XVI века на месте Ландскроны крупное поселение Невское Устье, или Невский городок, жители которого вели торговлю с Выборгом и другими шведскими и немецкими городами. В 1570 году Новгород, Псков и окрестные территории подверглись разорению опричными отрядами Ивана Грозного. К зверствам опричников добавились тяготы Ливонской войны и голода, вызванного неурожаем 1569 года. Последствия этих событий нарушили стабильную жизнь и стали причиной запустения многих поселений Приневья.
В конце XVI — начале XVII века земли от Финского залива до Ладожского озера фактически перешли под управление Швеции. В 1617 году их статус был юридически закреплен Столбовским мирным договором, и территория Приневья вошла в состав Ингерманландии. Во времена шведского правления местное православное население, русское и ижорское, вынуждено было бежать от религиозных притеснений, а вместо него в Ингерманландию стали прибывать выходцы из различных областей Финляндии. В1611 году на мысу при впадении реки Охты в Неву была основана крепость Ниеншанц, а на другом берегу Охты под защитой крепости вырос город Ниен, ставший крупнейшим поселением на территория современного Санкт-Петербурга до его основания. Основным населением города были шведы и немцы, которые занимались торговлей и ремеслами. Историю крепости и города в устье Охты можно проследить по уникальным экспонатам из коллекции Государственного Эрмитажа: предметам быта, хозяйственного инвентаря, керамики и фрагментам военного вооружения.
История развития территории Приневья в XIII-XVII веках раскрывает предпосылки начала Северной войны, а также основания нового города в устье Невы — будущей столицы Российской империи. Многовековая история заселения Приневья, сложившаяся сеть дорог и водных путей оказали большое влияние на возникновение и особенности пространственного развития Санкт-Петербурга, способствовали его стремительному росту. Соседство различных народов на этой территории до сих пор находит отражение в местной топонимике.