Китайские исследователи провели серию экспериментов на мышах и выяснили, что неэтанольный компонент дистиллированных спиртных напитков — этиллактат — уменьшает алкогольный стеатоз печени, ее воспаление и острое повреждение на фоне хронического, усиливая синтез фактора роста фибробластов 21. Отчет о работе опубликован в журнале Advanced Science.
Употребление алкоголя стимулирует синтез и накопление липидов в печени за счет активации сигнального пути mTORC1/SREBP-1 и угнетения активности НАД-зависимой деацилазы сиртуина-1 (SIRT1). Из-за этого при длительном и чрезмерном употреблении спиртного у большинства людей развивается алкогольный стеатоз печени, которые со временем может осложниться стеатогепатитом, фиброзом, циррозом или гепатоцеллюлярной карциномой (все эти изменения объединяют под названием алкогольной болезни печени). Возможности терапевтического воздействия на этот процесс крайне ограничены.
Ян Цзян (Yang Jiang) из Китайской академии наук с коллегами воспользовался газовой хроматографией с пламенно-ионизационным детектором и высокопроизводительной жидкостной ультрафиолетовой хроматографией для скрининга неэтанольных соединений в распространенных дистиллированных спиртных напитках: виски, бренди, байцзю, роме и водке. Анализ методом главных компонент позволил выделить 13 ключевых низкомолекулярных веществ из разных химических групп.
Чтобы изучить их роль в развитии алкогольной болезни печени, авторы работы использовали стандартную мышиную модель хронического употребления спиртного с периодами особо интенсивного пьянства (Gao-Binge). В алкоголь добавляли одно из 13 выявленных соединений в максимальной переносимой концентрации по данным предыдущих исследований. Со временем у животных развивался алкогольный стеатогепатит с признаками системного воспаления.
Оказалось, что при добавлении одного из веществ — этиллактата (сложного эфира этанола и молочной кислоты) в концентрации три грамма на литр 52-процентного этанола — значительно уменьшаются проявления стеатоза, повреждения (в том числе при резкой интоксикации на фоне хронической) и воспаления печени без существенных изменений массы тела и жировой ткани придатка яичка, причем независимо от гидролиза этого эфира с образованием молочной кислоты.
Дальнейшие эксперименты показали, что эффекты этиллактата дозозависимы и связаны со снижением экспрессии генов относящихся к липогенезу белков SREBP-1c, ACC1, FAS и SCD1 и, как следствие, уменьшением жировых включений в гепатоцитах. Секвенирование РНК также вывило дозозависимую индукцию этиллактатом гена фактора роста фибробластов 21 (FGF21). Этот метаболический гормон вырабатывается (преимущественно в печени) в ответ на стрессовые условия (например, голодание). Он снижает инсулинорезистентность и печеночный липогенез, ингибируя mTORC1, а в регуляции его активности принимает участие сиртуин-1, уровень которого при добавлении этиллактата также повышался.
Индукцию FGF21 под действием этиллактата подтверждили в опытах на культурах гепатоцитов линии AML12 и в экспериментах с голоданием. Ежедневное внутрибрюшинное введение ингибитора сиртуина-1 EX527 блокировало экспрессию FGF21 в печени и положительные эффекты этиллактата при моделировании алкогольной болезни печени, то есть этот фермент необходим для их реализации. Также этиллактат не производил эффекта при нокауте гена FGF21, а значит, его действие при алкогольном поражении печени связано преимущественно с индукцией этого гормона.
Этиллактат содержится не только в дистиллированных спиртных напитках, небольшие его количества присутствуют в ферментированных продуктах и некоторых плодах. Кроме того, его широко используют как малотоксичный и экологичный растворитель, а также в качестве ароматической добавки в пищевой и парфюмерной промышленности. Учитывая эти факторы и результаты экспериментов, этиллактат заслуживает дальнейшего изучения как потенциальный терапевтический агент для помощи при алкогольной болезни печени, заключают авторы работы.
Ранее американские исследователи показали, что инъекция FGF21 мышам в состоянии алкогольной интоксикации приводит к быстрому отрезвлению — восстановлению сознания, моторики и координации движений. Этот эффект связан с активацией мозговых норадренергических нейронов.