Сериал был задуман Дарреном Старом в 1991 году. Кортни Кокс, Дин Кейн, Калиста Флокхарт, Джулианна Маргулис, Пол Радд, Роберт Шон Леонард, Шерри Стрингфилд, Памела Андерсон, Ноа Уайл и Кэти Айрленд проходили прослушивание на роли, когда сериал впервые проходил кастинг в 1992 году. Но большинство из них попали в еще более успешные проекты: Кортни Кокс отправилась в "Друзья" (1994), Ной Уайл, Джулианна Маргулис и Шерри Стрингфилд ушли в "Скорая помощь" (1994); или стали звездами шоу в их собственных проектах: Калиста Флокхарт в Элли Макбил (1997) и Дин Кейн в "Лоис и Кларк: Новые приключения Супермена" (1993).
Сериал впервые дебютировал летом 1992 года на телеканале FOX. Район Мелроуз был так называемым "ответвлением" "Беверли-Хиллз, 90210 (1990)", поскольку часть истории Район Мелроуз начинается именно там. Например, Грант Шоу появился в двух эпизодах "Беверли Хиллз, 90210" (1990) в роли Джейка Хэнсона, чтобы представить зрителям этот спин-офф. Также в пилотном фильме снялся актерский состав "Беверли-Хиллз, 90210" (1990), в который вошли Дженни Гарт, Иэн Зиринг, Брайан Остин Грин и Тори Спеллинг. Гарт появилась в первых трех эпизодах сериала "Район Мелроуз", чтобы продолжить сюжетные линии их персонажей, с краткими появлениями Зиринга и Грина в каждом шоу. Спеллинг появилась только в первых двух сериалах, потому что ее героиня затем уехала учиться во Францию до конца лета.
Поначалу сериал не приносил больших рейтингов. В начале первого сезона эпизоды были тематическими. Среди первых героев была молодая супружеская пара — врач Майкл и его жена Джейн, начинающий модельер; сотрудница рекламного агентства Эллисон и её сосед по квартире Билли; студент Мэтт; молодой человек без определённых занятий Джейк; подруги Сэнди и Ронда; начинающая фотограф Джо. Но всё изменилось после того, как продюсеры решили резко повернуть сюжет сериала и "продали" дом на Мелроуз-авеню, 4616, в котором "проживали" герои, бизнес-леди Аманде Вудворд. На роль Аманды, коварной интриганки, манипулирующей своими жильцами, Спеллинг пригласил актрису Хизер Локлир, прославившуюся участием в наиболее успешном проекте Спеллинга — сериале "Династия". Хизер Локлир была отмечена как "специально приглашенная звезда" в течение шести сезонов.
С этого момента рейтинг "Район Мелроуз" резко пошёл вверх. Первые два сезона сериала "Район Мелроуз" запланированы на среду (9-10 вечера), после "Беверли Хиллз, 90210" (1990). Fox решила перенести сериал на понедельник (8-9 вечера) для третьего сезона. Из сериала о нелегкой жизни молодых профессионалов в Лос-Анджелесе "Район Мелроуз" превратился в гимн беспощадной конкурентной борьбе и смерти. Герои сериала вступали в беспорядочные половые связи, тонули в бассейне, пропадали в океане во время яхтенных прогулок, гибли в автокатастрофах, выпадали из окон, становились жертвами сексуального насилия, вешались, стрелялись и т. п.
Визитной карточкой "Район Мелроуз" стали откровенные, на грани допустимого на целомудренном американском телевидении сексуальные сцены. Так, Аманда, героиня Хизер Локлир, разрушила зарождавшийся роман Билли и Эллисон, а затем переспала со всеми мужчинами, появлявшимися на пороге дома на Мелроуз-авеню (за исключением гомосексуала Мэтта). Доктор Майкл Манчини (Томас Калабро) женился семь раз — и почти всегда на разных женщинах. Томас Калабро был единственным актером, который оставался в сериале на протяжении всего его показа. А в 1995 году продюсеры пригласили на одну из ролей скандальную порнозвезду Трейси Лордс, моментально подняв рейтинги до заоблачных высот.
Среди типичных героев сериала была шизофреничка Кимберли Шоу (Марсия Кросс).
Актриса, появившаяся в одиннадцатом эпизоде первого сезона, так понравилась продюсерам, что осталась ещё на пять лет, подарив телезрителям множество незабываемых моментов. Выйдя из комы, в которой она оказалась по вине своего любовника Майкла, Кимберли начала страдать диссоциативным психозом. Во время одного из приступов своего психического расстройства она сумела взорвать дом, где жили герои сериала. Но наиболее шокирующим моментом, вызвавшим ажиотаж в прессе, была попытка безнаркозной лоботомии, которую Кимберли попыталась сделать Питеру при помощи ручной дрели и медсестры Бенсон в исполнении Присциллы Пресли. Причиной тяжелого недуга Кимберли была смертельная опухоль мозга, от которой героиня и умерла.
"Район Мелроуз" был одним из немногих сериалов, в котором появлялся герой-гомосексуал — студент-медик Мэтт в исполнении Дага Саванта. В отличие от остальных героев он никогда не занимался сексом на экране, а его единственный поцелуй был вырезан из сериала по настоянию продюсеров.
Симптоматично, что сериал исчез с телеэкранов вместе со своей эпохой. "Район Мелроуз" закончился в 1999 году по многим причинам. Во-первых, из сериала ушёл один из создателей — Даррен Стар, который занялся раскруткой своего собственного детища — сериала "Секс в большом городе" на кабельном телеканале HBO. Во-вторых, в сезоне 1997—1998 годах сериал — всего за несколько эпизодов — покинули полюбившиеся зрителям герои, и это оттолкнуло от "Район Мелроуз" многих преданных поклонников.
Кроме того, гонорары актёров сильно возросли, а доходы от него стали уменьшаться: ходили слухи, что на деньги, которые Хизер Локлир получает за эпизод, можно было бы запустить новый проект, в то время как рейтинг сериала катастрофически падал. К началу 1999 года FOX решила, что снижение рейтингов, а также чрезвычайно высокие производственные затраты оправдывают отмену. Это одна из последних ночных телесетевых мыльных опер. После смерти "Район Мелроуз" большинство новых сериалов после этого приняли формат серийной драмы; в отличие от мелодраматического кульминационного формата, такого как "Район Мелроуз".
Когда сериал закончился, люди, работавшие над сериалом, продали бутылки с водой из бассейна на eBay. Настоящий жилой дом на Мелроуз-Плейс, используемый в основном для наружных съемок, все еще существует и по-прежнему выглядит очень похоже на то, как это было в сериале.
Другие локации, включая рекламу D & D и пляжный дом Майкла, все еще выглядят так же, как они выглядели по телевизору.