С первой женой Прасковьей Илларионовнной Лопухиной (имя по традиции было изменено на Евдокию, а отчество на «Федоровна») царь Петр венчался вопреки своему желанию в шестнадцать лет, по настоянию матери. Женить подростка требовалось срочно. Во-первых, чтобы он стал совершеннолетним (вступление в брак давало такое право) и выйти из-под тяготившей опеки сестры Софьи, во-вторых, Петру как можно скорее нужно было обзавестись потомством, чтобы опередить в вопросе рождения наследника своего брата Ивана.
Союз этот был совершенно несчастливый, у супругов не было ничего общего, абсолютно разные взгляды на уклад жизни. Но это не мешало царю надлежащим образом исполнять супружеский долг, и сразу после заключения брака в молодой семье родились дети, три сына. Первые два мальчика, однако, умерли во младенчестве.
Петр вскоре стал открыто жить с любовницей, Анной Монс, а жену навещал лишь изредка. Между тем, царица Наталья Кирилловна, которая поначалу всеми силами пыталась отвадить сына от фаворитки и вернуть в семью, скоро также разочаровалась в невестке, обладавшей сложным характером, и прекратила попытки воссоединить супругов.
Молодая царица Евдокия не скрывала своей антипатии к окружению мужа, водилась с недругами Петра и подчеркнуто не поддерживала его прозападных усмотрений.
В 1697 году семья Лопухиной попала в опалу, отец и дядья царицы были сосланы. С тех пор Петр I начал склонять жену к пострижению в монастырь. Евдокия Федоровна наотрез отказывалась повиноваться воле супруга, ссылаясь на необходимость быть рядом с сыном. Петр Алексеевич давил на жену, требуя добровольно покинуть мирскую жизнь, царице пришлось искать поддержки у патриарха. Но ничье заступничество не могло отвадить ее от судьбы, которую для нее уже избрал муж. За отказ подчиниться Евдокию отправили в монастырь насильно, в качестве наказания за упрямство царь отказался содержать бывшую жену, возложив это бремя на ее семейство. Опальной царице пришлось унижаться перед родственниками, выпрашивая у них средства на еду и одежду.
Евдокия Федоровна очень страдала без возможности видеться с любимым сыном, за все время ссылки лишь единожды случилась встреча Алексея с матерью.
После того, как Петр I избавился от первой супруги, отправив ее в монастырь, он о ней, в общем-то, не вспоминал. Лишь спустя много лет, когда царский сын, царевич Алексей, был уличен в государственной измене, и началось следствие по его делу, имя Евдокии Лопухиной вновь стало всплывать.
Следствие пыталось найти улики ее причастности к заговору против государя, но расследователи узнали о ней много нового и непременно донесли до бывшего мужа. Оказалось, что Евдокия Федоровна, став инокиней, вовсе не вела монашеский образ жизни, а жила как вполне обычная женщина, точнее не совсем обычная, она требовала называть себя великой государыней, носила светские наряды, да еще и сожительствовала с мужчиной. Под раздачу тогда попало много народу, помимо самой бывшей царицы, ее родственники (даже преклонного возраста мать), служанки и приятельницы, а также фаворит.
Примерно в 1710 году Евдокия вступила в романтические отношения с неким то ли капитаном, то ли майором Степаном Глебовым, ее давним знакомым, который по служебным делам приехал в Суздаль. Мужчина был женат, но от романа с бывшей царицей не отказался. Периодически он возвращался к семье в свой город, но продолжал активно переписываться с любовницей и посылать ей подарки.
Петр, который сам никогда не был верен ни одной своей возлюбленной, от спутниц (даже бывших) требовал абсолютной верности. Он был в ярости, когда узнал, что Евдокия вовсе не страдает по своей прошлой жизни с царем, а счастливо живет с любимым человеком. Степана Глебова пытали всеми возможными способами, изощренно, с энтузиазмом, пытались выбить признания в причастности Евдокии Федоровны к попытке совершить заговор против монарха с целью посадить на трон своего сына. Глебов упорно отрицал всякие преступные помыслы со стороны себя и своей возлюбленной. Он, будучи человеком бравым и мужественным, повел себя очень достойно, вытерпев мытарства, и так и не сказав про любимую ничего предосудительного. Он твердил, что вина его лишь в том, что искренне любил Евдокию и прелюбодействовал с нею.
Озверевший Петр, в конце концов, посадил любовника своей бывшей жены на кол, смерть несчастного наступила лишь спустя четырнадцать часов после посажения. Евдокию заставили наблюдать казнь возлюбленного. Еще несколько приближенных к женщине людей, в том числе монахинь, которые поддерживали ее блудную связь с Глебовым, тоже пытали и казнили. Сама бывшая царица подверглась унизительному публичному битью кнутом. Спустя короткое время после этих событий Евдокию добили известием о том, что ее единственный сын умер, не дождавшись своей казни. Был казнен и брат Евдокии Лопухиной.
Следствие долго мусолило мнимые преступления Евдокии Федоровны, но так ни к чему и не пришло. Кроме того, что мать изредка посылала сыну нежные письма, да скромные подарки, больше ничего в ее поведении не свидетельствовало о причастности к государственной измене. Все это время Петр Алексеевич держал ее в строжайшем заточении, а после окончания дела о заговоре, отправил в Ладожский монастырь, из которого ее заключила в Шлиссельбургскую крепость давняя соперница, Екатерина I, а затем освободил внук, воцарившийся после смерти деда и его жены. Петр II немедленно вернул бабушку в Москву, переведя в Новодевичий монастырь и обеспечив ей комфортнейшие условия пребывания.
Евдокия Федоровна была одной из претенденток на российский трон после скоропостижной смерти своего внука, но отказалась принять его.