Статья подготовлена изданием Лаборант - журнал об аналитической химии. Подписывайтесь так же на нашу научную папку в телеграм.
Могут ли малые кольца ДНК, ранее считавшиеся незначительными, на самом деле быть основными факторами развития рака? Три новых исследования показывают, что да - небольшие кольцевые фрагменты экстрахромосомной ДНК (ecDNA) участвуют в развитии тысяч видов рака и могут стать мишенью для новой терапии. Результаты были опубликованы в трех исследовательских работах в журнале Nature международной исследовательской группой eDyNAmiC.
Кольца ecDNA обычно небольшие, но несут несколько генов, часто связанных с раком. Гены, связанные с раком, иногда называют онкогенами. Исследователи обнаружили, что когда клетка несет несколько ecDNA с онкогенами, это стимулирует рост клеток и позволяет им обходить контрольные точки, способные остановить неконтролируемое деление клеток. По сути, рак - это неконтролируемый рост клеток.
Иногда ecDNA также может нести гены, кодирующие белки, которые способствуют развитию рака, подавляя противораковую иммунную активность.
Ранее считалось, что лишь немногие опухолевые клетки несут важные молекулы ecDNA, но исследования показали, что они на самом деле играют ключевую роль во многих типах рака.
Исследовательская команда проанализировала уровни ecDNA примерно в 39 различных типах опухолевых клеток от около 15 000 пациентов. Эта работа показала, что около 17% опухолевых клеток несут ecDNA, причем их количество увеличивается после определенных токсических воздействий, например химиотерапии. Присутствие ecDNA было связано с метастазированием рака и плохими прогнозами.
Также было обнаружено, что некоторые молекулы ecDNA несут энхансерные последовательности, которые могут усиливать активность генов на других ecDNA. Этот процесс включает физическую связь между двумя ecDNA, одна из которых содержит энхансер.
"Молекулы ecDNA с энхансерными элементами сами по себе не дают клетке никакой пользы; они должны работать с другими ecDNA, чтобы стимулировать рост раковых клеток", - объяснил старший автор исследования Говард Чанг, профессор Стэнфордского университета и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. "Это была своего рода еретическая идея".
По словам Чанга, само существование ecDNA с энхансерами не является проблемой. "Но командная работа и физическая связь между различными типами колец на самом деле очень важны в развитии рака".
Во время деления клеток ecDNA могут случайным образом оказаться в той или иной дочерней клетке, поэтому некоторые клетки могут нести высокие уровни ecDNA, а другие - мало или совсем не иметь их. Следовательно, некоторые опухолевые клетки будут содержать ecDNA, которые позволяют им сопротивляться лекарственному лечению или иммунной активности, или дают им какое-либо другое преимущество для продолжения размножения.
Ученые также определили, что когда ecDNA работают вместе во время деления клеток, они остаются связанными при передаче дочерним клеткам.
Дополнительное исследование показало, что при блокировке активности белка CHK1 опухолевые клетки, содержащие ecDNA, погибают, а когда активность CHK1 была остановлена в мышиной модели желудочных опухолей с ecDNA, эти опухоли начали уменьшаться.
В настоящее время проводятся ранние испытания препарата, ингибирующего CHK1, для пациентов с определенными типами рака, связанными с ecDNA, несущими онкогены.
"Это переворачивает ситуацию для этих раковых клеток", - сказал Чанг. "Они зависимы от этой избыточной транскрипции; они не могут остановиться сами. Мы превратили это в уязвимость, которая приводит к их гибели".
Источники:
- Медицинский центр Стэнфордского университета
Статья подготовлена изданием Лаборант - журнал об аналитической химии. Подписывайтесь так же на нашу научную папку в телеграм.