В данной статье рассматриваются потенциальные механизмы устойчивости к раку у различных млекопитающих и анализируются причины, по которым некоторые млекопитающие более устойчивы к раку, чем другие.
Введение
Рак характеризуется неконтролируемым ростом аномальных клеток. Как вторая по значимости причина смертности в мире (по данным Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ).
Ранее исследования по профилактике рака были сосредоточены главным образом на осознанных изменениях, которые люди могут внести в свою жизнь, чтобы снизить риск заболевания. Хотя эти стратегии не гарантируют полного предотвращения рака, они позволяют людям сознательно снижать риск. Изучение характеристик млекопитающих, которые естественным образом устойчивы к раку, может помочь открыть новые стратегии более эффективной профилактики рака у людей.
Масса тела и парадокс Пето
Считается, что масса тела играет важную роль в устойчивости к раку. Статистически у животных с большей массой тела вероятность развития рака должна быть выше, так как у них больше клеток, что увеличивает вероятность мутаций, способных привести к раку. Однако некоторые крупные животные на самом деле имеют гораздо более низкий уровень заболеваемости раком по сравнению с людьми и мышами.
Парадокс Пето утверждает, что отсутствует реальная корреляция между массой тела и частотой заболеваемости раком, что указывает на то, что крупные животные разработали естественные механизмы подавления опухолей, компенсирующие их повышенный риск. Например, исследования показывают, что млекопитающие весом более 5-10 кг обладают важным антираковым механизмом, известным как репликативное старение.
Во время репликативного старения клетки входят в состояние постоянной остановки клеточного цикла, когда теломеры — участки повторяющихся последовательностей ДНК на концах хромосом — достигают критически короткой длины. Это происходит из-за подавления активности теломеразы, поддерживающей длину теломер в соматических тканях, что приводит к их укорачиванию при каждом делении клеток. Репликативное старение считается механизмом защиты от рака, ограничивающим пролиферацию клеток и предотвращающим развитие опухолей.
Продолжительность жизни и устойчивость к раку
Продолжительность жизни животных также играет значительную роль в их устойчивости к раку. Долгоживущие млекопитающие демонстрируют устойчивость к раку благодаря эволюционным адаптациям, позволяющим им оставаться свободными от рака до пострепродуктивного возраста. Эти адаптации могли развиться для поддержки их длительного периода размножения.
Слоны
Размеры слонов зависят от их пола и вида и варьируются от 2000 до 7000 кг (Shoshani). Продолжительность жизни также различается в зависимости от условий обитания: в неволе слоны живут в среднем 17–20 лет (Clubb et al.), тогда как в дикой природе продолжительность их жизни может достигать 40–80 лет (Shoshani; Clubb et al.).
Большая часть исследований, связанных с устойчивостью к раку у слонов рода Loxodanta, фокусируется на африканских саванных слонах.
Рак у слонов
Частота заболеваемости раком у слонов варьируется в зависимости от вида. Азиатские слоны более подвержены раку, чем африканские саванные слоны. Одно из исследований показало, что у 41% азиатских слонов (17 из 41) были обнаружены признаки неоплазии, по сравнению с 6% у африканских слонов (2 из 35) (“Elephant” Tollis et al.). Среди 41 азиатского слона рак был диагностирован у 6 особей, что составляет 14% случаев злокачественных опухолей. У африканских слонов не было зафиксировано случаев злокачественного рака (“Elephant” Tollis et al.).
Устойчивость к раку у слонов: ген TP53
Хотя у азиатских слонов самки демонстрируют повышенную частоту неоплазий, эти млекопитающие все же обладают выдающимися стратегиями защиты от рака.
Слоны имеют несколько псевдогенных копий гена-супрессора опухолей TP53 (Abegglen et al.). Этот ген инициирует апоптоз (программируемую гибель клеток) в ответ на сигналы о клеточном стрессе, такие как повреждение ДНК или радиация. Если повреждения клетки становятся критическими, TP53 останавливает клеточный цикл или инициирует апоптоз, предотвращая развитие опухолей (Hanahan and Weinburg).
У африканских саванных слонов насчитывается от 19 до 23 дополнительных копий гена, тогда как у азиатских слонов — от 10 до 37 копий (“Elephant” Tollis et al.; Abegglen et al.; Sulak et al.). Для сравнения, у человека есть только одна копия TP53.
Дополнительные копии гена у слонов, несмотря на наличие изменений в последовательности, связаны с усиленной реакцией апоптоза. Это делает слонов чрезвычайно чувствительными к клеточному стрессу, что позволяет им инициировать апоптоз при гораздо меньших повреждениях ДНК, чем у людей и других видов (Abegglen et al.).
Однако у старших азиатских слонов наблюдается снижение уровня апоптоза, что может объяснять высокую частоту неоплазий у зрелых самок. Для подтверждения этой теории и выяснения причин, почему это характерно только для самок азиатских слонов, необходимы дополнительные исследования.
Гренландские киты: крупные млекопитающие без рака
Гренландский кит (Balaena mysticetus) — крупное водное млекопитающее, обитающее в арктических и субарктических водах. С массой от 75 до 100 тонн гренландский кит считается одним из самых долгоживущих млекопитающих, с естественной продолжительностью жизни более 200 лет (NOAA Fisheries).
Геном гренландского кита содержит множество генов, которые обеспечивают усиленный ремонт ДНК, иммунный ответ и регуляцию клеточного цикла (Таблица 1). Под положительным отбором у гренландского кита находятся такие гены, как ERCC1 (группа 1 перекрестного комплементарного эксцизионного ремонта) и гистона деацетилаза (HDAC1 и HDAC2). ERCC1 участвует в ремонте ДНК, а HDAC1 и HDAC2 играют роль в регуляции структуры хроматина и связаны с долголетием у плодовых мушек (Keane et al.). Эти гены также участвуют в сигнальных путях рецепторов смерти, которые обнаруживают сигналы извне клетки и запускают апоптоз (Keane et al.; “Death Receptor Pathway”).
Геном гренландского кита также содержит множество копий различных генов, таких как PCNA, LAMTOR1 и UVRAG, которые способствуют устойчивости к раку (Keane et al.; “Return” Tollis et al.). Пролиферирующий ядерный антиген клетки (PCNA) участвует в ремонте ДНК. У гренландского кита LAMTOR1 не только представлен в нескольких копиях, но и имеет уникальные изменения в аминокислотной последовательности. Этот ген активирует mTORC1, связанный с раком и старением (Keane et al.; “Return” Tollis et al.), а также участвует в контроле клеточного роста. Гены UVRAG являются супрессорами опухолей.
Другие дублированные гены, которые участвуют в клеточном цикле, ремонте ДНК и ответе на клеточный стресс, включают PSMD4, UCHL3, ARPP19 и STOML2 (Keane et al.). Кроме того, у гренландского кита есть уникальные замены в гене POLE, связанном с репарацией и репликацией ДНК (“Return” Tollis et al.).
Гены, связанные с супрессией опухолей, активно экспрессируются в почках гренландского кита (“Transcriptome” Seim et al.). Например, E4F1, который взаимодействует с p53 и играет роль в остановке роста и запуске апоптоза. Однако в печени гренландского кита отмечена сниженная экспрессия супрессоров опухолей, но повышенная экспрессия протоонкогенов, таких как WSB1 и PDGFRB (“Transcriptome” Seim et al.).
Интересно, что в геноме гренландского кита практически отсутствуют короткие диспергированные ядерные элементы (SINEs) — короткие повторяющиеся некодирующие последовательности, которые помогают клетке выживать при стрессах, таких как повреждение ДНК или инфекции (Keane et al.). Это отличается от других устойчивых к раку млекопитающих, таких как слепыш, у которых SINEs представлены в большом количестве. Это указывает на то, что гренландский кит использует другие механизмы для сопротивления раку.
На сегодняшний день не зафиксировано случаев рака у гренландских китов. Однако вполне вероятно, что он остается незамеченным из-за недостаточного количества данных о естественных причинах их смерти. Образцы редко можно собрать у выброшенных китов, а задержки между смертью животного и сбором материалов могут скомпрометировать качество данных.
Голые землекопы
Голый землекоп (Heterocephalus glaber) — это маленький подземный грызун, часто встречающийся в более сухих районах Восточной Африки. Взрослые голые землекопы обычно весят около 35 граммов, но могут достигать массы более 110 граммов (Buffeinstein et al.). Это самые долгоживущие грызуны, с средней продолжительностью жизни в 28 лет в неволе (Buffeinstein).
Рак и устойчивость к раку
Хотя у млекопитающих одни из самых высоких показателей заболеваемости раком, случаи опухолей у голых землекопов редки. Многолетние наблюдения за колониями голых землекопов не зафиксировали случаев рака (Buffeinstein; “Spontaneous” Delaney et al.). На самом деле только несколько случаев спонтанных опухолей у голых землекопов были зарегистрированы (“Initial Case” Delaney et al.). Голые землекопы не только естественно устойчивы к развитию рака, но и обладают высокой стойкостью к индуцированному опухолевому процессу (“Hypersensitivity” Seluanov et al.; Liang et al.; Manov et al.).
Голые землекопы используют ранний механизм подавления рака, известный как раннее контактное подавление (“Hypersensitivity” Seluanov et al.). Обычное контактное подавление, характерное для нормальных клеток, — это естественный процесс, при котором деление клеток останавливается, когда клетки достигают высокой плотности или вступают в тесный контакт друг с другом, что предотвращает гиперпролиферацию. Контактное подавление часто теряется в раковых клетках. В отличие от большинства других видов, голые землекопы проявляют раннее контактное подавление, что заставляет клетки очень медленно делиться в культуре и останавливать деление клеток раньше, чем у людей и мышей (“Hypersensitivity” Seluanov et al.; “Distinct” Seluanov et al.). Раннее контактное подавление требует меньшего контакта клеток для ингибирования роста по сравнению с обычным контактным подавлением и действует как барьерная защита от опухолей и злокачественного роста, ограничивая клеточную пролиферацию.
Раннее контактное подавление является результатом продукции большого количества экстрацеллюлярного сигнала — гиалуронана высокой молекулярной массы (HMM-HA), вещества, которое секретируется клетками голых землекопов в пять раз больше, чем у человека или мышей (Tian et al.). Чрезмерная секреция HMM-HA, вероятно, является адаптацией, которая изначально служила для улучшения эластичности кожи голых землекопов в их подземном образе жизни (Tian et al.). Однако большая секреция HMM-HA теперь служит критически важным механизмом защиты от рака в клетках голых землекопов. Когда сигнальный путь, ведущий от HMM-HA к p16 — гену, который запускает активацию раннего контактного подавления, удаляется, клетки голых землекопов становятся более восприимчивыми к гиперплазии и развитию рака (Tian et al.). Этот сигнальный путь также требует наличия рецептора CD44, который является клеточным рецептором адгезии, который экспрессируется во многих раках и играет роль в регуляции метастазирования (Tian et al.).
Раннее контактное подавление наиболее выражено, когда оба пути подавления опухолей — p53, который запускает апоптоз, и pRb, который контролирует деление клеток, — активны (Hanahan и Weinburg). Клетки голых землекопов теряют раннее контактное подавление только когда оба гена p53 и pRb неактивны, что приводит к их пролиферации за пределы стандартной скорости и переходу на обычное контактное подавление (“Hypersensitivity” Seluanov et al.). Когда клетки голых землекопов проходят обычное контактное подавление после удаления p53 и pRb, это происходит из-за активации гена p27 вместо p16, как у людей и мышей (“Hypersensitivity” Seluanov et al.). Когда активен только один из двух генов-супрессоров опухолей (p53 или pRb) у голых землекопов, клетки могут пролиферировать быстрее обычного, но проходят апоптоз, когда клетки слишком близки друг к другу (“Hypersensitivity” Seluanov et al.). В результате плотность клеток остается низкой. Аналогично, когда инактивируется альтернативная рамка считывания (ARF), ген, специфичный для голых землекопов и играющий роль в подавлении опухолей, клетки голых землекопов индуцируют старение для защиты от онкогенной трансформации (Miyawaki et al.). Это свидетельствует о том, что голые землекопы могут распознавать утрату одного из путей подавления опухолей и использовать резервные механизмы защиты от рака и гиперпролиферации.
Старение и рак — это результат накопления клеточных повреждений (Lopez-Otin et al.). Эти два процесса имеют много схожих черт и связаны разными способами. Когда вид проявляет устойчивость к старению, у него могут быть заметные адаптации, влияющие на развитие рака. Голые землекопы являются примером вида, который не демонстрирует явных признаков старения (Buffeinstein). Они обладают отличными защитными механизмами от старения, демонстрируют достаточный репродуктивный потенциал до своего третьего десятка лет жизни и имеют минимальные возрастные физиологические изменения (Buffeinstein; O’Connor et al.). Возможно, механизмы, которые способствуют отсутствию старения у голых землекопов, также играют роль в их устойчивости к раку. Например, точность перевода белков считается важным фактором в процессе старения. Голые землекопы имеют более точный перевод белков, что снижает риск появления аномальных белков, которые могут вызвать рак (Azpurua et al.). Возможно, точный перевод белков у голых землекопов способствует как их устойчивости к раку, так и отсутствию старения.
Голые землекопы также способны к гликолизу, приводимому фруктозой (Park et al.). Аналогично их чрезмерному производству HMM-HA, эта адаптация развилась как способ лучше приспособиться к жизни под землей. Способность использовать фруктозу вместо глюкозы для питания гликолиза является примером адаптации, которая позволяет голым землекопам быть более устойчивыми к гипоксическим условиям. Интересно, что действия, связанные с фруктозой, считаются возможным фактором риска для рака, и было установлено, что фруктоза способствует пролиферации опухолей (Liu et al.). Однако возможно, что потенциальное увеличение риска рака из-за использования фруктозы было компенсировано различными противораковыми стратегиями, используемыми голыми землекопами.
Заключение
Устойчивость к раку у млекопитающих, как правило, связана с улучшенными механизмами восстановления ДНК и уникальными реакциями на пролиферацию клеток и развитие опухолей. Причины таких замечательных адаптаций, которые способствуют устойчивости к раку, различны. Некоторые виды разработали новые механизмы благодаря своему уникальному образу жизни, что впоследствии привело к увеличению продолжительности жизни и снижению риска рака.
Например, голые землекопы выделяют большое количество длинноцепочечного гиалуронана (HMM-HA) — это адаптация, изначально позволившая этим млекопитающим комфортно жить под землёй. Сейчас HMM-HA играет ключевую роль в раннем подавлении клеточного роста у землекопов, что стало основой их устойчивости к раку.
Аналогично, у слепых землекопов есть уникальная последовательность гена p53, которая изначально эволюционировала для повышения устойчивости к гипоксии. Теперь эта версия гена способствует согласованной гибели клеток у слепых землекопов — это замечательный противораковый механизм.
Слоны эволюционировали, чтобы иметь множество копий гена TP53, вероятно, как способ компенсировать повышенный риск рака, связанный с их крупным размером. Гренландские киты, которые намного крупнее слонов, не обладают множеством копий TP53, но у них есть многочисленные генетические изменения, которые обеспечивают продвинутое восстановление ДНК и иммунный ответ.
Коровы и лошади, вероятно, устойчивы к определённым метастатическим формам рака из-за отсутствия инвазии плаценты, что приводит к менее благоприятной среде для роста опухолей.
Летучие мыши, являясь разнообразными млекопитающими, имеют уникальную устойчивость к вирусным инфекциям, и считается, что эти механизмы вместе с генетическими изменениями оказывают противораковое действие.
Анализ механизмов устойчивости к раку у млекопитающих, обладающих этой способностью, открытие новых стратегий и изучение того, как эти механизмы могут быть использованы для лечения и профилактики рака у людей, могут привести к ключевым прорывам в борьбе с этим заболеванием.
за основу взяты статьи: