Новые исследования: когда кишечник вырабатывает глюкозу для борьбы с ожирением и жировой болезнью печени?

Новые исследования метаболических процессов дали неожиданные результаты: оказывается, помимо печени и почек, значительный вклад в эндогенную выработку глюкозы вносит и кишечник. Этот процесс, называемый кишечным глюконеогенезом, обладает способностью смягчать негативные эффекты гиперкалорийного питания, препятствовать развитию ожирения и снижать риск жировой болезни печени, известной сегодня под названием MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease).

Ожирение и жировая болезнь печени: современные реалии

Ожирение характеризуется избыточным накоплением жировой ткани, что часто становится следствием несбалансированного соотношения потребляемых калорий и энергетических затрат. Избыточное потребление пищи и нарушения метаболизма приводят к ряду осложнений, среди которых особенно выделяется жировая болезнь печени. Сегодня MASLD (ранее называвшаяся NAFLD) диагностируется у более чем 30 % населения мира. Это заболевание определяется не только отложением жира в печени, но и наличием одного или нескольких кардиометаболических факторов риска, таких как повышение уровня сахара, артериальное давление или дисбаланс липидного профиля.

При гиперкалорийном питании печень накапливает значительное количество жиров, которые хранятся в виде капель внутри гепатоцитов, что приводит к их превращению в «избыточно нагруженные» клетки, по структуре напоминающие адипоциты. Основными источниками жира при этом являются:

• Липолиз жировых депо: примерно 60 % жиров печени поступают именно из адипоцитов.
• Липогенез де ново (DNL): синтез жиров из углеводов и аминокислот составляет 25–30 %; при этом высокая глюкоза и инсулин стимулируют этот процесс.

Парадоксально, но в условиях инсулинорезистентности печень продолжает чувствовать инсулин в части липидного синтеза, что способствует хронической гипергликемии и прогрессированию жировой болезни печени. Наряду с нарушениями обмена веществ нарушается и бета-окисление жиров, а снижение их экспортных путей дополнительно утяжеляет состояние печени.

Роль кишечного глюконеогенеза в поддержании энергетического баланса

Во время межу приёмами пищи, когда клеткам организма необходимо поддерживать нормальный уровень глюкозы, главным органом-«производителем» традиционно считается печень, однако последние исследования свидетельствуют о том, что кишечник, благодаря экспрессии фермента глюкозо-6-фосфатазы (особенно изоформы G6PC1) и транспортёру G6PT, играет не менее важную роль. При этом вклад кишечника в эндогенную продукцию глюкозы может быть менее значительным в стандартном метаболическом состоянии (5–7 %), но в условиях длительного голодания или при специфическом питании (богатом белками и клетчаткой) этот показатель значительно возрастает.

Распределение эндогенной продукции глюкозы в зависимости от статуса питания. . Слева направо : в постабсорбционный период печень является основным продуцентом глюкозы. Однако во время голодания его участие снижается в пользу увеличения выработки глюкозы почками и кишечником. При употреблении диеты, богатой белком, участие почек и кишечника аналогично тому, которое наблюдается во время голодания[1].

Особенности кишечного глюконеогенеза заключаются в следующем:

• Модуляция обмена веществ: Глюкоза, синтезируемая в кишечнике, быстро попадает в воротную вену, где активируется так называемый «портальный глюкозный сигнал». Этот сигнал передается через вагус и спинальные нервные окончания в ключевые центры мозга, влияющие на регуляцию энергетического баланса.
• Эффект сытости: Инициирование этого сигнала приводит к снижению пищевого поведения, уменьшению потребления калорий и нормализации уровня глюкозы в крови.
• Защита печени: Благодаря перераспределению энергетической нагрузки кишечный глюконеогенез помогает снизить избыточное поступление субстратов к печени, что способствует уменьшению синтеза липидов и накопления жиров, а также уменьшает воспалительные процессы.

Новые исследования: генетическая активация кишечного глюконеогенеза

Современные экспериментальные модели на животных позволяют более детально изучить влияние кишечного глюконеогенеза на метаболизм. Так, у трансгенных мышей, в которых с ранних стадий жизни активирован кишечный глюконеогенез (благодаря конститутивной экспрессии G6PC1), наблюдаются следующие эффекты:

• Снижение веса и защиты от диабета: Мыши с активированным кишечным глюконеогенезом при гиперкалорическом питании набирают значительно меньше веса и сохраняют нормальную толерантность к глюкозе.
• Улучшение липидного обмена в печени: У данных животных наблюдается уменьшение синтеза липидов и пониженная экспрессия генов, связанных с липогенезом, что приводит к снижению накопления жиров в печени.
• Усиленная термогенез в тканях: Активация кишечного глюконеогенеза стимулирует симпатическую нервную систему, что увеличивает активность бурой жировой ткани и повышает общую энергетическую затрату организма.

Гистологические срезы печени, окрашенные гематоксилином, мышей, которых в течение 5 месяцев кормили высококалорийной диетой. Печень контрольных мышей (слева) содержит многочисленные липидные капли, отражающие начало жировой болезни печени. Напротив, при активации кишечного глюконеогенеза (справа) липидная нагрузка печени очень низкая. Благодаря конститутивной экспрессии I.G6PC мыши защищены от жировой болезни печени [1].

Генетическая активация кишечного глюконеогенеза у мышей I.G6pc  увеличивает выработку тепла межлопаточной бурой жировой тканью. Изображения, полученные с помощью термокамеры. Показана хроматическая температурная шкала [1].

Эти данные позволяют предположить, что кишечный глюконеогенез можно рассматривать как перспективное направление для разработки новых терапевтических подходов в лечении ожирения, диабета и жировой болезни печени.

Коммуникация органов: кишечник, печень и жировая ткань

Не стоит забывать, что организм функционирует как сложная система, в которой обмен сигналами между органами играет ключевую роль. Глюкоза, синтезируемая в кишечнике, не просто поднимает уровень сахара, но и инициирует сигнал, передающийся через воротную вену к центральной нервной системе, с последующей регуляцией активности печени и жировой ткани. Так, активация симпатической нервной системы приводит к:

• Увеличению термогенеза бурой жировой ткани посредством повышения экспрессии белков UCP1 и PRDM16, что способствует расходу избыточных жиров.
• Улучшению секреции адипоцитов, где, например, рост уровня полезной адипокинады (адипонектина) может способствовать нормализации липидного обмена в печени.

Таким образом, кишечный глюконеогенез выступает не только как локальный метаболический процесс, но и как центральный регулятор энергетического обмена в организме.

Генетическая активация кишечного глюконеогенеза контролирует метаболизм печени и жировой ткани. Кишечный глюконеогенез активирует нервную ось кишечник-мозг-периферическая ткань, воздействуя на печень и жировые ткани, вовлекая симпатическую нервную систему. Нацеливаясь на захват и синтез де ново от липидов в печени кишечный глюконеогенез защищает мышей от жировой болезни печени. В то время как термогенез активируется в обоих типах жировой ткани, бурая жировая ткань и симпатическая иннервация ответственны за эффекты кишечного глюконеогенеза против ожирения. Улучшения метаболизма, происходящие в каждой из этих тканей, могут, в свою очередь, улучшить функционирование других. Например, кишечный глюконеогенез улучшает профиль секреции адипокинов белой жировой ткани[1].

Кишечный глюконеогенез представляет собой многообещающий метаболический механизм, способный смягчать негативные последствия гиперкалорийного питания, снижать риск диабета и предотвращать накопление жиров в печени. Новые исследования ясно показывают, что активация этого процесса, например, посредством диетического влияния (богатство белками и клетчаткой) или генетических моделей, способна улучшить регуляцию энергии, нормализовать уровень глюкозы в крови и активировать защитные механизмы на уровне печени и жировой ткани.

Развитие терапии, направленной на активацию кишечного глюконеогенеза, открывает новые перспективы в борьбе с ожирением и сопутствующими метаболическими нарушениями. Несмотря на то, что многие аспекты данного механизма требуют дальнейшего изучения, текущие данные дают обнадеживающие результаты для разработки новых средств и методов лечения, основанных на коммуникации органов и модуляции энергетического обмена.

Будьте в курсе новостей доказательной медицины в Telegram

Подписывайтесь на наш канал, чтобы узнавать больше о самых современных открытиях и технологиях в медицине! Делитесь статьёй, чтобы больше людей узнали о достижениях науки.

1. Justine Vily-Petit, Amandine Gautier-Stein, Gilles Mithieux. «Intestinal gluconeogenesis : When the intestine produces glucose to prevent obesity and hepatic steatosis.» Med Sci (Paris), 2025 Mar. :246-252.