Секреты нашей ДНК: как вирусы запускают защиту организма и влияние генетических вариантов

Наш организм обладает сложной системой защиты, которая активируется при вторжении патогенов, таких как вирусы. Но что именно происходит внутри клетки, когда вирус проникает в неё? Учёные обнаружили, что именно особые участки ДНК, называемые регуляторными единицами или функциональными cis-элементами, играют ключевую роль в управлении экспрессией генов, участвующих в защите организма [1].

Исследователи провели обширный анализ работы так называемых virus-responsive cis-regulatory modules (vrCRMs), то есть участков ДНК, чувствительных к вирусной инфекции. Они показали, что vrCRMs входят в состав так называемых «энхансеров» и «суперэнхансеров» — специальных регуляторных областей, которые активируются при вирусном воздействии, усиливая экспрессию генов, необходимых для организации базового и специфического иммунного ответа.

Эволюционные корни иммунной защиты

Учёные выяснили, что функциональные cis-элементы, отвечающие за возникновение иммунного ответа, обладают эволюционно сохранёнными механизмами. Это означает, что многие из этих регуляторных элементов появились ещё у древних организмов, а затем были сохранены и адаптированы в ходе эволюции млекопитающих, включая человека. Такие консервативные механизмы позволяют клеткам быстро реагировать на внешние угрозы, активируя транскрипционные комплексы, регулирующие работу различных генов.

Иллюстрация из [1]

Удивительно, что многие эпигеномные изменения, происходящие при вирусной атаке, связаны с перестройкой «ландшафта» суперэнхансеров. Эти изменения не только усиливают экспрессию защитных генов, но и обеспечивают стабильное поддержание клеточной гомеостазии, предотвращая необоснованное или избыточное срабатывание иммунных реакций, что особенно важно для предотвращения аутоиммунных заболеваний.

Как наши клетки узнают о вирусе?

Когда вирус проникает в клетку, происходит сложная цепочка событий. На передовой стоят белки-транскрипционные факторы, такие как IRF3 и NF-κB, которые активируются в первые минуты после заражения. Эти факторы мигрируют в ядро клетки, где они присоединяются к vrCRMs — особым участкам ДНК, являющимся «переключателями» для активации генов.

Благодаря vrCRMs активируются важнейшие защитные гены, среди которых можно выделить:

• IFNB1 (ген интерферона-бета): Интерфероны – это молекулы, выступающие в качестве сигнальных молекул, предупреждающих соседние клетки о вирусной угрозе и активирующих их защитные механизмы.
• CXCL10 (ген, кодирующий интерферон-индуцированный белок): Этот белок привлекает иммунные клетки в место инфекции, способствуя быстрому реагированию.
• IL6 (ген интерлейкина-6): Он участвует в регуляции воспалительного ответа, способствуя координации иммунного ответа.
• TNF (ген фактора некроза опухоли): Еще один ключевой игрок, активирующий процессы, направленные на уничтожение инфицированных клеток.

Эти гены включаются в работу в результате точной настройки эпигеномных процессов, что позволяет клеткам реагировать на вирусную атаку максимально эффективно.

Влияние SNPs на работу vrCRMs

На фоне общей картины иммунного ответа ученые обнаружили, что небольшие изменения в последовательности ДНК — однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) — могут существенно влиять на работу vrCRMs. Каждый SNP может менять конформацию или функциональные возможности этих регуляторных участков, воздействуя на то, насколько эффективно транскрипционные факторы связываются с ДНК.

Например, SNPs, расположенные вблизи или внутри vrCRMs, могут ослаблять или усиливать способность этих участков привлекать такие белки, как IRF3 и NF-κB. Это может привести к следующим последствиям:

• Нарушение активации защитных генов: Если SNP снижает способность vrCRM активировать ген, ослабляется синтез ключевых молекул, таких как интерфероны, что снижает эффективность иммунного ответа.
• Избыточная или аномальная активация: С другой стороны, изменения, приводящие к чрезмерной активации vrCRMs, могут способствовать развитию воспалительных процессов, способствующих возникновению аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, системная красная волчанка или болезнь Крона.

Таким образом, SNPs не только влияют на непосредственно активированные гены, но и могут стать причиной «неправильного» срабатывания иммунной системы, что приводит к нежелательной атаке на собственные ткани организма.

Разработка новых противовирусных препаратов

Знания о том, как vrCRMs активируют защитные гены и как SNPs влияют на их работу, становятся основой для создания новых стратегий в борьбе с вирусными инфекциями и аутоиммунными заболеваниями. Эти знания используются в разработке препаратов:

1. Точная диагностика и прогнозирование: Анализ индивидуальных SNP-профилей позволяет предсказать, у кого может быть нарушена работа vrCRMs, что дает возможность заранее оценить риск развития аутоиммунных заболеваний.
2. Персонализированная терапия: Используя данные о конкретных генетических вариантах, врачи могут адаптировать лечение и подбирать препараты, которые лучше подходят именно для данного пациента.
3. Молекулярно-таргетная терапия: Новые препараты разрабатываются с целью корректировки активности vrCRMs. Например, создаются молекулы, которые могут усиливать или подавлять связывание транскрипционных факторов с ДНК, тем самым регулируя экспрессию важных иммунных генов.
4. Эпигенетическая терапия: Врачам удаётся корректировать эпигеномные ландшафты, модулируя структуру суперэнхансеров, чтобы улучшить или подавить клеточные реакции – в зависимости от того, требуется ли усиление иммунной защиты или, наоборот, снижение воспалительного ответа в случае аутоиммунитета.

Ученые активно используют компьютерное моделирование и функциональную геномику для изучения этих регуляторных механизмов. Созданная «Гипер-Атласа вирусной инфекции человека», интегрированная в UCSC Genome Browser, позволяет исследователям видеть воочию, как именно располагаются vrCRMs относительно генов и SNPs. Это открытие предоставляет беспрецедентную возможность для разработки новых лекарств, которые могут с высокой точностью нацеливаться на определенные участки ДНК.

Иллюстрация из [1]

Понимание работы vrCRMs и влияние SNPs на них открывает новую эру в лечении вирусных и аутоиммунных заболеваний. Эти исследования не только углубляют наше представление о тонких механизмах иммунной защиты, но и позволяют разрабатывать персонализированные лекарства, способные эффективно корректировать работу нашей ДНК. Благодаря этим достижениям, будущее медицины становится более перспективным, а возможности современной терапии — более точными и безопасными.

Будьте в курсе новостей доказательной медицины в Telegram

1. Koutsi, M. A., Pouliou, M., Chatzopoulos, D., Champezou, L., Zagkas, K., Vasilogianni, M., Kouroukli, A. G., Agelopoulos, M. (2025). An evolutionarily conserved constellation of functional cis-elements programs the virus-responsive fate of the human (epi)genome. Nucleic Acids Research. PMID: 40131776
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI)
3. UCSC Genome Browser