Перевод с английского
Источник: https://www.apa.org/monitor/2021/09/career-lab-depression
Наш канал: https://t.me/psypedia_org
Сотрудники лаборатории Майкла Тредвея в Университете Эмори исследуют, как воспаление, стресс и другие нарушения в нейронных схемах, лежащих в основе мотивации, могут привести к депрессии и другим психическим расстройствам.
Крис Палмер, доктор философии
В 1991 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый в истории препарат для лечения хронического гепатита С. Это лекарство, получившее название интерферон-альфа, также использовалось для лечения некоторых видов рака. Он действует, заставляя иммунную систему работать в усиленном режиме, но при этом вызывает значительные депрессивные эпизоды примерно у 30 % людей, которые его принимают. Врачи прекратили лечение многих пациентов этим препаратом, поскольку риск самоубийства у них был выше, чем риск основного заболевания. Многочисленные исследования показали, что интерферон-альфа может безопасно использоваться, если пациенты предварительно принимают антидепрессанты, но загадка, почему препарат вызывает депрессию у некоторых пациентов, осталась.
Более двух десятилетий спустя Майкл Тредвэй, доктор философии, профессор психологии Университета Эмори, и другие исследователи предложили свое объяснение. Они предположили, что интерферон-альфа вызывает хроническое воспаление, запуская биохимическую цепную реакцию, которая приводит к сокращению запасов дофамина в мозге, необходимого для мотивации, основанной на вознаграждении. «Когда организм воспаляется, иммунные клетки изменяют свой метаболизм и начинают потреблять гораздо больше энергии», – объясняет Тредвэй. «Мы думаем, что этот сдвиг вызывает снижение уровня дофамина, сигнализируя ключевым системам мотивации, что у вас в запасе меньше, чем вы думаете, и вам лучше прилечь на время».
Понимание того, почему (и как) воспаление, стресс и другие факторы, нарушающие работу дофаминовой системы мозга, вызывают депрессию и другие психические расстройства у одних людей, но не у других, является основным направлением работы лаборатории Translational Research in Affective Disorders (TReAD) Тредвэя в Эмори. «Для меня всегда был главным вопрос, почему дофаминовая система уязвима только у определенного подмножества пациентов», – говорит Тредвэй.
Для Тредвэя одним из ключевых аспектов теории воспаления в депрессии является снижение мотивации. Изучение других источников нарушения мотивации и их роли в психических расстройствах является другим основным направлением работы лаборатории TReAD. Сотрудники лаборатории изучают связь между воспалением, стрессом, мотивацией и психическими заболеваниями, используя новые поведенческие парадигмы, вычислительное моделирование, нейровизуализацию, магнитно-резонансную спектроскопию, транскраниальную магнитную стимуляцию и генетические исследования – и все это с целью воплотить свои исследования в лечение.
«Наша фундаментальная наука создает основу для интересных и важных клинических вопросов», – говорит аспирантка Аманда Арулпрагасам. В числе трансляционных работ лаборатории – клинические испытания по проверке эффективности противовоспалительных препаратов и других методов лечения депрессии, шизофрении и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
Непрямой путь к изучению депрессии
Будучи студентом Колумбийского университета, Тредвэй посещал несколько занятий по психологии, но, как он сам называет, «в качестве подросткового бунта», в конечном итоге специализировался на музыке, отказавшись от академического пути, который выбрали его мать-врач и отец-семейный терапевт. После окончания университета он поработал в нескольких стартапах, специализирующихся на доткомах, но работа не принесла ему удовлетворения. Тогда он открыл для себя буддизм как способ справиться с собственной депрессией. «Этот опыт вернул меня в психологию и заставил осознать, насколько психологические вопросы всегда были мне интересны», – говорит Трэдуэй. Это был момент «ага»: «Почему я не изучал это все это время?». Мое раннее подростковое сопротивление улетучилось, и я понял, что психология может стать для меня отличным подспорьем».
Вдохновленный тем, что стал посещать занятия по психологии, будучи студентом после бакалавриата, Тредвэй вскоре нашел должность научного ассистента с полной занятостью, а затем поступил на докторскую программу в Университет Вандербильта. В первые годы обучения он прослушал несколько курсов у Стивена Холлона, доктора философии, известного исследователя когнитивно-поведенческой терапии депрессии. «Стив часто говорил о важности ангедонии при депрессии», – говорит Тредвэй. «Многие исследователи депрессии фокусируются на негативном настроении, но неспособность получать удовольствие от происходящего и чувство немотивированности казались не менее важными с точки зрения лечения депрессии и менее хорошо изученными».
Вдохновленный желанием узнать больше о роли ангедонии в развитии депрессии, Тредвэй присоединился к лаборатории профессора психологии Вандербильта Дэвида Залда, доктора философии, который в то время разрабатывал инновационные методы использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для получения изображений дофаминовой системы человека.
Первым плодом их сотрудничества стал поведенческий тест под названием Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT, произносится «усилия») (PLOS ONE, Vol. 12, No. 4, 2009), который с тех пор широко используется для измерения того, сколько усилий люди готовы приложить к выполнению задач, различающихся по уровню сложности и вознаграждения. Затем они опубликовали пару исследований, в которых использовали EEfRT. Одно из них показало, что пациенты с депрессией менее охотно прилагают усилия для получения вознаграждения, чем люди без депрессии (Journal of Abnormal Psychology, Vol. 121, No. 3, 2012). В другом исследовании с помощью ПЭТ-визуализации было показано, что выделение дофамина у здоровых людей предсказывает, сколько усилий они готовы приложить ради вознаграждения, что было замечено у грызунов, но никогда ранее у людей (Journal of Neuroscience, Vol. 32, No. 18, 2012).
Тредвэй и Залд также написали влиятельную обзорную статью, в которой предложили разделить ангедонию на два компонента: неспособность получать удовольствие от происходящего и отсутствие мотивации к действиям - и что эти компоненты кодируются в мозге отдельно (Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Vol. 35, No. 3, 2011). «Существует множество работ на животных, которые показывают, что эти процессы зависят от совершенно разных цепей, и поэтому одним из наших первых вкладов было то, что мы подтолкнули область к мысли о субдоменах ангедонии», – говорит Тредвэй.
Получив степень доктора философии в Вандербильте и пройдя клиническую стажировку в Гарвардской медицинской школе, Тредвэй занял постдокторскую позицию в больнице Маклейн в Белмонте, штат Массачусетс. Он работал с Диего Пиццагалли, доктором философии, профессором психиатрии, который известен своей работой по изучению дисфункции схемы вознаграждения при депрессии и способов ее лечения, а также своими исследованиями стресса. «Стресс – одна из наиболее значимых ближайших причин депрессии: почти в 80% случаев первым эпизодам депрессии предшествует период значительного жизненного стресса», – говорит Тредвэй. «Мы знали, что у животных стресс вызывает ряд прямых изменений в дофаминовой системе. Может ли он способствовать развитию депрессии у людей, препятствуя мотивации?»
В серии работ Тредвэй и Пиццагалли изучили влияние гормонов, связанных со стрессом, на пути дофамин – вознаграждение. В одной из работ они показали, что стресс вызывает увеличение выброса кортизола у всех участников, но те, у кого реакция на кортизол была высокой или низкой, сообщали о большем негативном аффекте, чем те, у кого реакция была умеренной, что указывает на то, что влияние уровня кортизола не является линейным («Журнал неврологии», том 37, № 33, 2017). Они также обнаружили, что индивидуальные различия в вызванном стрессом повышении уровня гормона интерлейкина-6 связаны с уровнем сигнализации в вентральном стриатуме – богатой дофамином области мозга, которая играет ключевую роль в обучении вознаграждению (Biological Psychiatry, Vol. 82, No. 8, 2017).
Воспаление, мотивация и депрессия
Когда Тредвэй начал искать место преподавателя и место для открытия своей лаборатории, его сразу же привлекли в Эмори новаторские работы психиатра и нейробиолога Эндрю Миллера, доктора медицинских наук, который впервые описал связь между интерфероном-альфа и депрессией у больных раком и гепатитом. «Возможность сотрудничать с Энди была огромным фактором, повлиявшим на мое – говорит Тредвэй. «Он уже несколько десятилетий пытается понять роль воспаления в развитии депрессии».
В дальнейшем Тредвэй сотрудничал с Миллером в разработке теории связи между воспалением, депрессией и мотивацией (Trends in Cognitive Sciences, Vol. 23, No. 5, 2019). Сейчас лаборатория TReAD проверяет предсказание этой теории с помощью клинического испытания мощного противовоспалительного препарата инфликсимаб. При финансовой поддержке Национального института психического здоровья (NIMH) лаборатория изучает, может ли этот препарат изменить то, как мозг принимает решения об усилиях у пациентов с депрессией и высоким уровнем воспаления. Недавно лаборатория также получила дополнительные гранты от NIMH на изучение влияния леводопы и противовоспалительного препарата XPro1595 на депрессию, а также на изучение роли дофамина и воспаления в посттравматическом стрессовом расстройстве. «Существует множество различных вариантов развития депрессии, и иммунно-метаболические процессы могут быть одним из подтипов, который может иметь свои собственные методы лечения, помимо СИОЗС или даже обычной разговорной терапии», – говорит Тредвэй. «Для некоторых пациентов ключевое значение может иметь воздействие на воспаление».
Кроме того, Тредвэй сотрудничает с биологами из Эмори в области создания нейронов из индуцированных стволовых клеток, чтобы выявить генетическую уязвимость дофаминовой системы к воздействию воспаления с целью создания персонализированных методов лечения различных психических расстройств.
Решая, что стоит усилий
Открыв лабораторию TReAD в 2015 году, Тредвэй не только продолжил работу над воспалением и депрессией, начатую им в качестве постдокторанта, но и расширил свои исследования в аспирантуре, посвященные роли усилий в развитии депрессии.
Одной из первоначальных целей Тредвэя было более глубокое понимание того, как усилия кодируются в мозге и относятся ли к ним так же, как к другим затратам на реакцию.
Предыдущие исследования на грызунах показали наличие двух противоположных сигналов в вентральном стриатуме, связанных с затратой усилий: сигнал активации, который подготавливает животное к затрате усилий, и сигнал, не требующий затрат усилий, который помогает животному выбрать вознаграждение, требующее наименьших усилий. Эти сигналы, которые никогда не наблюдались у людей, помогают животным работать ради того, что им нужно, и в то же время гарантируют, что они не будут слишком усердствовать ради небольшого вознаграждения.
Под руководством аспиранта Шо Судзуки (Sho Suzuki) исследователи лаборатории TReAD разработали фМРТ-задание для изучения сигналов, связанных с усилиями, в вентральном стриатуме у людей, проходящих лабиринты виртуальной реальности. Исследователи сканировали мозг участников исследования, когда им предъявлялись задания по навигации в лабиринте, требующие различных усилий и предлагающие разное вознаграждение. Исследователи последовательно предъявляли задания, требующие усилий и вознаграждения, чтобы попытаться выделить сигнал активации усилий в момент предвкушения и начала приложения различных усилий. Результаты показали, что две разные области вентрального стриатума были активны на разных этапах, когда люди прилагали физические усилия. Активность в дорсально-медиальной области была в основном связана с инициацией движения, требующего усилий, а активность в передней области была связана с оценкой потенциальных затрат и выгод, связанных с приложением усилий для движения (Nature Human Behaviour, Vol. 5, No. 3, 2021).
Сейчас Судзуки создает более сложные виртуальные среды, чтобы помочь определить конкретные режимы нейронной сигнализации, когда люди спонтанно мотивированы на совершение действий. «Мы хотим смоделировать склонность людей к принятию решений в более реалистичных условиях, что может обеспечить более точную оценку мотивации в клинических популяциях», – говорит он.
Еще одним расстройством, связанным с низкой мотивацией, является шизофрения. Используя EEfRT для изучения людей с шизофренией и без нее, Тредвэй обнаружил, что обе группы готовы прилагать небольшие усилия ради небольшого вознаграждения, но только те, кто не страдает шизофренией, готовы работать усерднее ради более крупного вознаграждения. Чтобы лучше понять это, постдок Джессика Купер, доктор философии, разработала вычислительную модель, чтобы понять, какую информацию используют обе группы при выборе. Она обнаружила, что если многие больные шизофренией использовали информацию о вознаграждении, вероятности и затратах усилий для принятия решений, то более половины пациентов с этим заболеванием игнорировали эту информацию и выполняли задание по сути наугад (Journal of Abnormal Psychology, Vol. 128, No. 7, 2019). «Модель показала, что у этих пациентов случайное поведение при выполнении задания, скорее всего, связано с когнитивными нарушениями, которые часто встречаются при шизофрении, а не с отсутствием мотивации», – говорит Тредвэй.
Недавно Тредвэй получил грант NIMH на изучение того, связаны ли клеточные и молекулярные пути иммунной функции и метаболизма с таким случайным поведением при выполнении заданий и могут ли они использоваться для определения отдельной субпопуляции пациентов с шизофренией.
«В своих и чужих исследованиях я вижу, что существует множество типов депрессии, шизофрении или любых других психических заболеваний, каждое из которых имеет свой собственный источник», – говорит Тредвэй. «Мне бы очень хотелось дойти до того момента, когда у нас появятся дискретно определяемые патологии, которые можно будет измерить с помощью объективных тестов, например, для разных типов депрессии или даже для разных ее симптомов. Это могло бы открыть мир новых возможностей для лечения».
Psypedia