Исследователи из четырех стран сообщили об успехе второй фазы клинических испытаний антагониста метаботропных глутаматных рецепторов мавоглуранта при расстройстве, связанном с употреблением кокаина. При его приеме участники употребляли значимо меньше кокаина и алкоголя по сравнению с плацебо. Отчет о работе опубликован в журнале Science Translational Medicine.
Глутамат представляет собой основной возбуждающий нейромедиатор. Его быстрые эффекты реализуются за счет ионотропных NMDA и AMPA рецепторов, а медленные — посредством сопряженных с G-белками метаботропных рецепторов mGluR, которых известно восемь видов. Доклинические исследования показали, что фармакологическое ингибирование метаботропных глутаматных рецепторов 5 типа (mGluR5) подавляет поиск и самовведение кокаина у животных, а нокаут гена этого рецептора устраняет подкрепляющие и стимулирующие эффекты вещества. Мавоглурант (AFQ056) дозозависимо связывается с аллостерическим сайтом mGluR5 и действует как селективный неконкурентный антагонист этих рецепторов.
Фабрицио Гаспарини (Fabrizio Gasparini) из компании Novartis Pharma с коллегами из Аргентины, Испании, США и Швейцарии провел двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые испытания второй фазы в трех странах. В них приняли участие 68 пациентов (82,4 процента — мужчины) с расстройством, связанным с употреблением кокаина. 31 из них в течение 98 дней принимал мавоглурант в дозе до 200 миллиграмм (ее титровали индивидуально в течение первых двух недель) дважды в день, остальные 37 — плацебо.
При оценке количества дней с употреблением кокаина путем самоотчетов по ретроспективной хронологической шкале апостериорная вероятность снижения приема кокаина была не менее 99 процентов для разницы между группами менее ноля процентов и не менее 36,6 процента для разницы менее 10 процентов (p = 0,021). При этом пропорция дней с употреблением кокаина в основной группе существенно уменьшалась по ходу лечения (p = 0,042 во втором месяце и p = 0,003 в третьем). Также мавоглурант снижал употребление кокаина по данным анализов мочи на его метаболит бензоилэкгонин (p = 0,025) и алкоголя в самоотчетах по ретроспективной хронологической шкале (p = 0,072).
Клинического улучшения по шкале CGI к концу испытаний достигли 90,9 процента участников из основной группы против 46,6 процента из контрольной. Полностью воздерживались от приема кокаина в последние три недели работы 41,4 против 16,7 процента по самоотчетам (p = 0,027) и 27,6 против 8,3 процента по анализам мочи (p = 0,040). Аналогичное воздержание от приема алкоголя составило 31,0 против 11,1 процента. Анализ волос на метаболиты кокаина и алкоголя (бензоилэкгонин, норкокаин, кокаэтилен и этилглюкуронид) подтвердили более выраженное их снижение при приеме активного препарата. Профиль нежелательных явлений был сопоставимым в основной и контрольной группах.
Таким образом, в мультицентровых, но относительно небольших и кратковременных испытаниях антагонист mGluR5 мавоглурант существенно снизил употребление кокаина и алкоголя при расстройстве, связанном с употреблением кокаина. Уточнить клиническую значимость этого эффекта предстоит в более масштабных и длительных испытаниях.
Ранее американские исследователи показали, что доступность mGluR5 для его лиганда в нескольких участках мозга может служить биомаркером склонности к суициду при посттравматическом стрессовом расстройстве.