Аллергия на пенициллин

Фото автора

Пенициллин– это антибиотик, наиболее часто применяемый в лечении бактериальных и не только, инфекций. В связи с его массовым применением не только тогда, когда он точно нужен (при бактериальной инфекции), но и когда врачу КАЖЕТСЯ, что он нужен и назначений на "всякий случай", его выписывают и при вирусных инфекциях. Это, в числе прочих, приводит к ложной диагностике пенициллиновой аллергии, ибо не редко вирусные инфекции сопровождаются сыпью по телу, что врачами ложно трактуется как аллергия на пенициллин. Но также и способствует реакциям замедленной гиперчувствительности, ели возможны при совмещении пенициллиновых антибиотиков и вирусных инфекций (особенно у детей).

Далее пациент живем со знанием, что у него аллергия на антибиотики и каждому последующему врачу это сообщает, сужая палитру выбора своего лечения.

• Около 10% пациентов заявляют, что у них аллергия на пенициллин и была аллерго реакция на пенициллин. При этом только 1 из 10 ее действительно имеют.

При этом примерно 80% людей с реальной аллергией на пенициллин перестают быть "аллергиками на пенициллин" спустя 10 лет после первых эпизодов. То есть спустя 10 лет у 80% истинных пенициллиновых аллергиков, даже с анафилаксией– реакция проходит и можно опять использовать эту группу антибиотиков.

Как возникает реакция на пенициллин?

Иммунная система может реагировать сразу на аллерген или запоздалой реакцией. Механизмы этих двух состояний разные.

Немедленные реакции – съели аллерген, в течение часа получили реакцию. Если пенициллин принимается впервые в жизни, реакция вохможна не на первое введение, а ближе к концу курса, но опять же она возникнет в течение часа после приема очередной дозы препарата и будет нарастать при при приеме любых последующих доз. Механизм IgE-зависимый.

Замедленные реакции – обычно начинаются на 7-10 день лечения, через 6 и более часов после приема дозы и даже могут начаться через один-три дня после прекращения лечения. Они являются более частыми в случае пенициллина, чем немедленные. Они могут быть вызваны несколькими различными механизмами, но они не являются IgE-опосредованными.

Немедленные аллерго реакции на пенициллин (IgE-опосредованные)

Анафилаксия- одно из тяжелых проявлений этого типа аллерго реакций. Встречается с частотой от 1 до 4 случаев на 10 000 введений. При пероральном применении – ближе к 1 на 200 000 применений.

В развитии немедленной аллерго реакции участвуют IgE. То есть помятуя о механизме иммунной реакции, Т и В лимфоциты должны познакомиться с аллергеном, затем в лимфатическом узле происходят некоторые реакции, в результате которых В-лимфоцит начинает вырабатывать IgE, специфичный пенициллину. Эти IgE присаживаются на базофилы и мастоциты и ждут следующую встречу с аллергеном. Как только она происходит– аллерген связывается со своим специфичным IgE на базофилах и последний дают залп/выброс гистамина и других активных веществ, пациент получает симптомы.

Если кто то помнит мои объяснения, вы должны задаться вопросом, как же так? Ведь смена класса антител возможна только если антиген– белковой природы. А пенициллин совсем даже не белок. Так вот тут то самое исключение, подтверждающее правило: пенициллин в интактной форме не очень аллергенен, но в физиологических условиях он спонтанно разрушается до ряда реактивных промежуточных продуктов, которые прочно связываются с белками-носителями в тканях и сыворотке. И выодит у нас уже белок в комплексе с "пенициллином", который совершенно способен стимулировать полноценный ответ В-лимфоцитов и производство антител класса IgE.

Сама выработка специфического IgE и его связывание с мастоцитами и базофилами называется сенсибилизацией и клинически протекает бессимптомно. Как и при других формах IgE-опосредованной аллергии, наличие специфического IgE к лекарственным препаратам подвергает пациента риску возникновения IgE-опосредованной лекарственной реакции, но не гарантирует ее возникновения. Другими словами, наличие лекарственно-специфического IgE является необходимым, но недостаточным условием для возникновения IgE-опосредованной реакции. Другие факторы, которые должны присутствовать для возникновения реакции, на сегодня неизвестны. Далее при повторной встрече-- случается реакция, видимая клинически.

Еще раз повторяю для врачей

У большинства пациентов с аллергией основной иммунный ответ не направлен против молекулы пенициллина в ее нативном состоянии. Вместо этого иммунный ответ направлен против новых антигенных детерминант, которые образуются после того, как молекула пенициллина деградирует и связывается с белками сыворотки и тканей.

Аллергенные компоненты пенициллинов находятся либо в структуре основного кольца, которое является общим для всех пенициллинов (а также цефалоспоринов и карбапенемов), либо (гораздо реже) в боковых цепях, которые отличают различные пенициллины друг от друга. Часть молекулы, к которой у пациента образовались IgE-антитела, определяет характер перекрестной реактивности с другими родственными препаратами.

То есть если антитела выработались на аллергенные компоненты, находящиеся в структуре основного кольца, этот пациент может давать перекрестные реакции и с цефалоспоринами и с карбапенемами. Это доминантные аллергены. Если же это боковые цепи, тут аллерго реакции будут более точечными на конкретный вид пенициллинов, имеющий характерную боковую цепь в структуре. Это минорные аллергены. С этим связано, что кто-то реагирует только на амоксициллин, и может принимать другие пенициллины, так называемая селективная аллергия.

Какими симптомами проявляется немедленная IgE зависимая аллергия? всем спектром:

• Зуд
• Гиперемия
• Крапивница
• Ангионевротический отек
• Бронхоспазм (хрипы, стеснение в груди, затрудненное дыхание или повторяющийся сухой кашель)
• Отек гортани (першение в горле или изменение качества голоса)
• Брюшной дистресс (судороги, тошнота, рвота или диарея)
• Гипотония

Некоторые признаки немедленной реакции, такие как зуд, крапивница и ангионевротический отек, могут наблюдаться и при замедленной реакции на пенициллины. Однако, если пациент сообщает о появлении зудящей сыпи, крапивницы или ангионевротического отека, необходимо провести обследование на наличие немедленной реакции. Легкие, ограниченные кожей реакции на амоксициллин у маленьких детей часто не являются IgE-опосредованными. поговорим об этом ниже.

Диагноз:

СБОР АНАМНЕЗА-- крайне важный пункт в данном случае.

1. Была ли прошлая реакция пациента аллергической по своей природе?

У нас множество реакций возможно при приеме антибиотиков, та же диарея или тошнота- и эти реакции не являются аллергическими. Тут важно участие и оценка врача, отделить одно от другого. Также если в семье у кого-то была аллерго реакция на пенициллин- другие члены семьи его избегают-- это ЛОЖНО. Данные аллерго реакции не являются наследственными. Пенициллин МОЖНО всем членам семьи.

2. Если реакция была аллергической по своей природе, то какой тип реакции испытал пациент? Какие именно признаки и симптомы вспоминает пациент? Каковы были сроки начала реакции, как от предшествующей дозы, так и от начала курса терапии?

тут нужно быть осторожным, тк память людей подводит и всецело полагаться на рассказы пациентов 10-летней давности мы не можем. Потому если в этой части НЕТ конкретных точных данных/записей– НЕ ДЕЛАЙТЕ выводы.

3. Выяснить, имела ли место тяжелая реакция на прием препарата? Под тяжелыми мы понимаем синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Как вы понимаете, такое не забывается. Тут в речи пацеинта будут зарактерные слова маркеры "чуть не умер", "был в реанимации" и тд.

4. Выяснить ДОЗУ и путь применения лекарства.

5. Назначенное лечение и реакцию на него (помогло/не помогло)

6. Все другие препараты, что пациент применял в тот момент. (если то возможно).

С этим арсеналом ответов врач уже может работать, исходя из описанного выше.

Были определены 3 вопроса, как полезные для прогнозирования того, что обследование на аллергию покажет истинную аллергию.

1. Развилась ли крапивница после первой дозы (т.е. дозы 1) (по сравнению с последующими дозами)?
2. Развилась ли крапивница в течение 1 часа после приема провоцирующей дозы?
3. Разрешилась ли крапивница в течение 1 дня после прекращения приема данного бета-лактама?

Пациентов, ответивших "да" на все три вопроса, следует рассматривать как имеющих высокий риск немедленного развития аллергии и направлять к аллергологу для проведения формальной оценки с помощью кожного тестирования, а не подвергать повторному воздействию бета-лактамов посредством градуированного теста. (речь идет только о 3 ДА, одно да, два да– не дают должного уровня прогностической ценности или не были исследованы, потому ориентируемся в этом пункте на 3 да).

Также важнейший момент, который я затрагивала выше:

• Приблизительно 50 процентов пациентов с IgE-опосредованной аллергией на пенициллин потеряли чувствительность через 5 лет после последней реакции.
• Приблизительно 80 процентов пациентов с IgE-опосредованной аллергией на пенициллин теряют чувствительность через 10 лет.

Таким образом, поскольку анамнез часто ненадежен, а аллергия может быть утрачена со временем, большинство пациентов с реакциями в прошлом требуют ДИАГНОСТИКИ данной аллергии сегодня перед решением принимать или нет пенициллин.

ЕДИНСТВЕННЫЙ стандартизированный на сегодня тест проверки немедленного типа реакции на пенициллин– это КОЖНЫЕ ТЕСТЫ. и никакие другие анализы на данный момент.

Тест активации базофилов с использованием проточной цитометрии - еще один тест in vitro, который изучался для диагностики аллергии на пенициллин и другие бета-лактамы. Однако очень ограниченное количество доступных публикаций позволяет предположить, что этот тест также уступает кожному тестированию. Кроме того, тест активации базофилов не является коммерчески доступным и проводится только в отдельных специализированных центрах.

UpToDate нам говорит:

• Если кожное тестирование положительно у пациента с положительным анамнезом, то аллергия подтверждается (т.е. доказана сохраняющаяся реактивность кожного теста), и пациент должен продолжать избегать пенициллинов, если только он/она не получает пенициллин по протоколу десенсибилизации.
• Если кожное тестирование отрицательное, за ним следует тест на переносимость препарата (в безопасной среде), чтобы убедиться, что препарат переносится и может быть использован в будущем.

Замедленные аллергические реакции на пенициллины

Кожные реакции замедленного типа– наиболее частые реакции на пенициллиновую группу. Эти простые лекарственные высыпания не сопровождаются системными симптомами или признаками поражения специфических органов, кроме кожи.

Напоминаю вам, они IgE НЕЗАВИСИМЫЕ, связаны с Т-лимфоцитами, а не с антителами. В данном случае наши аллергены, связанные с белками, будут представлены клетками-свахами Т-лимфоцитам CD4 и СD8 типа кожи, и именно Т-лимфоциты высвободят различные цитокины и везества, что вызовут кожную реакцию.

Есть 2 основных типа кожных замедленных реакций на пенициллин:

1. Макуло-папулезные кожные высыпания

наиболее распространенный тип реакции гиперчувствительности на бета-лактамные антибиотики. Эти реакции обычно состоят из эритематозных макул или папул. Отдельные очаги поражения сохраняются в течение нескольких дней после появления. Вовлеченные участки имеют тенденцию к слиянию в течение нескольких дней. Может быть интенсивный зуд или нет. Чаще всего эта реакция именно на аминопенициллины.

Аминопенициллины вызывают макулопапулезные высыпания (еще называют кореподобной сыпью) у 5-10 процентов пациентов, особенно у детей на фоне вирусной инфекции

Высыпания обычно появляются в течение одной-двух недель после начала терапии, а иногда в гораздо более короткие сроки (т.е. в течение нескольких дней) у пациентов, которые ранее уже реагировали на эти препараты. Иногда высыпания на пенициллины могут начаться спустя три недели после начала приема антибиотика или впервые появиться через две недели после окончания терапии. Разрешение обычно наблюдается в течение 7-14 дней, хотя симптомы могут сначала ухудшаться в течение нескольких дней после прекращения приема препарата.

2. Отсроченные уртикарные высыпания

Тут прежде всего нужно убедиться, что реакция не сопровождалась другими симптомами иммуноглобулина Е (IgE)-опосредованной реакции (т.е. затрудненное дыхание, бронхоспазм (кашель, хрипы), першение в горле, изменение голоса, повторяющаяся рвота, головокружение, изменение психического статуса, гипотония). То есть важно отделить немедленную реакцию от замедленной (время возникновения и симптоматика приступа).

Вирусные инфекции и отсроченные аллерго реакции

Наличие вирусных инфекций может предрасполагать к замедленным реакциям на пенициллины, как макулопапулезных, так и отсроченной крапивницы, особенно у детей.

Наиболее яркий пример - появление незудящей кореподобной сыпи у более чем 90 процентов пациентов, получавших ампициллин во время острых инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр.

Механизм, с помощью которого вирусные инфекции изменяют иммунный ответ на антибиотики, неясен. Одна из теорий предполагает, что высвобождение интерферонов во время вирусных инфекций приводит к увеличению экспрессии рецепторов основного комплекса гистосовместимости (MHC) (вместе с обработанным препаратом) на антигенпрезентирующих клетках кожи. То есть интерфероны способствуют появлению на поверхностях клеток свах в коже HLA крючка, на который насаживается наш изменнный, сцепленный с белком пенициллин, и далее просиходит реакция. ЧЕм больше на поверхности свах HLA, тем сильнее и вероятнее будет реакция.

Отсроченные кожные реакции на пенициллины в большинстве случаев диагностируются на основании клинической истории. Важен анамнез. Но тут нужно быть осторожным и не спутать кожную отложенную реакцию с немедленной реакцией на пенициллин. Если есть сомнения- лучше проверить кожным тестом и исключить реакцию немедленного типа, или послать пациента к аллергологу, который исключит.

UpToDate нам дает опять четкие описания алгоритма:

• Макулопапулезные кожные высыпания - можно обоснованно предположить, что у пациента была отсроченная макулопапулезная кожная реакция, если в анамнезе четко указаны макулярные или папулезные поражения, ограниченные кожей, с зудом или без него, которые начались более чем через час (а обычно через несколько часов) после последнего приема препарата и не сопровождались крапивницей или ангионевротическим отеком, системными симптомами или признаками более тяжелых форм отсроченных лекарственных реакций.
• Отсроченные уртикарные высыпания - Реакции, включающие изолированную крапивницу или крапивницу и ангионевротический отек, без других симптомов IgE-опосредованной аллергической реакции (то есть затрудненное дыхание, бронхоспазм [кашель, хрипы], першение в горле, изменение голоса, повторяющаяся рвота, головокружение, изменение психического статуса, гипотензия), начавшиеся более чем через час после последнего приема препарата, соответствуют отсроченным уртикарным высыпаниям. Мы рекомендуем направлять пациентов с такими реакциями к аллергологу.

Лабораторные исследования и биопсия кожи не являются необходимыми при отсроченных кожных реакциях. диагноз на основании клинических проявлений и анамнеза.

Отсроченные реакции проходят при отмене препарата-виновника, как правило 2-3 недели и ничего нет. Антигистамины возможны, если есть зуд ( а он есть не всегда), пероральные глюкокортикоиды могут быть рассмотрены у пациентов с тяжелыми высыпаниями, которые не реагируют на антигистаминные препараты или не переносят их.

Если врач считает, что прошлая реакция пациента была отсроченным высыпанием, которое не имело признаков немедленной аллергии, не сопровождалось системными симптомами и не сопровождалось волдырями или шелушением кожи или слизистых оболочек, то разумно рассмотреть возможность лечения тем же или другими пенициллинами в будущем с использованием процедуры пробной дозы.

ИТОГ

• Немедленная реакция (анафилаксия, ангиоотек, крапивница, бронзоспазм)- РЕДКО
• Замедленная реакция (макуло-папулезная или уртикарная сыпь)-ЧАСТО

ДЛя немедленной реакции- КОЖНЫЕ ТЕСТЫ ( тесты в пробирках не рекомендуются, в том числе и тест активации базофилов).

ДЛя замедленной реакции- АНАМНЕЗ и кожные тесты, чтобы исключить немедленную реакцию, если есть сомнения. Для диагностики хамедленной реакции кожные тесты НЕ подходят. кожные тесты- патчи также не используются при пенициллиновых делах.

Сыпь на ампициллин при ВЭБ/мононуклеозе– это реакция замедленного типа, она проходит сама при отмене препарата, в ней нет ничего страшного. Нужно просто НЕ назначать антибиотики при вирусных инфекциях.

Тяжелую кожную реакцию, так называемый DRESS синдром, которая может начаться с макуло-папулезной сыпи, следует подозревать при наличии системных симптомов (например, лихорадка >38°C/100,4°F, лимфаденопатия) и при появлении волдырей, эритродермии, эритематозного отека лица или поражения слизистых.

При отсроченных реакциях у детей встает вопрос, назначать или нет пенициллины, если реакция единожды уже была? тут есть список вопросов-утверждений:

• начальные признаки и симптомы наблюдались непосредственно врачом или были хорошо задокументированы в медицинской карте
• Реакция была ограничена кожей и представляла собой макулопапулезную сыпь (наиболее часто)
• Реакция возникала через несколько дней после приема антибиотика (по сравнению с часами после приема первой дозы)
• Реакция не затрагивала слизистые оболочки, не сопровождалась волдырями или шелушением кожи
• Реакция не сопровождалась отеком суставов или лихорадкой
• Не требовались системные глюкокортикоиды для купирования симптомов (поскольку это может указывать на более тяжелую реакцию).

если все эти утверждения верны для пациента– реакции относят к низкому риску и назначать пенициллины МОЖНО. (только при вэб не нужно, они там просто НЕ НУЖНЫ).