ЦЕЛЬ: Был проведен всесторонний систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), направленных на определение эффективных вмешательств, которые можно было бы ввести во время ЭТ для улучшения репродуктивных результатов.
Методы: Были включены РКИ (за период 1989–2021 гг.) из MEDLINE, EMBASE and Cochrane CENTRAL, в которых оценивали любое клиническое вмешательство, проведенное во время ЭТ (или в течение 24 часов после процедуры) после любого протокола ЭКО (ЭКО и/или ИКСИ) с целью повышения частоты имплантации независимо от причины бесплодия. Вмешательства были определены как «дополнения», если они были введены в качестве дополнения к стандартизированному протоколу ВРТ в обеих группах сравнения в течение 24 ч до/после ЭТ. Группы сравнения во включенных испытаниях были в одинаковых протоколах ВРТ по сравнению с контролем.
Первичным результатом была частота наступления клинической беременности после ЭТ, так же собирались данные о родах, прогрессирующих беременностях, биохимической беременности.
Всего были включены 188 РКИ с участием 59 530 участников. Средний размер выборки в исследованиях составлял 200 человек (диапазон 26–1761). Более чем в трети включенных исследований ЭТ был проведен на 2–3-й день (стадия дробления; 76/188, 40,4%), в 8,5% на 5–6-й день (бластоциста; 16/188, 8,5%), а в трети исследований - день переноса не уточнялся. В большинстве исследований проводился свежий ЭТ (96/188, 51,1%).
Фармакологические вмешательства
Не увеличивает частоту наступления беременности в сравнении с плацебо:
⦁ Антибиотики (2 РКИ).
⦁ Нифедипин (1 исследование)
⦁ НПВС (пироксикам, инлометацин, аспирин и ибупрофен, 7 исследований)
⦁ Использование семенной жидкости (2 РКИ)
⦁ Однократная инъекция 17-гидроксипрогестерона капроата (1 РКИ)
⦁ Нет разницы в использовании припудренных или нет перчаток (1 РКИ).
⦁ Нет разницы в использовании малых или больших объемов культуральной среды при ЭТ (1 РКИ).
Далее приведены фармакологические агенты, которые могут оказывать положительное действие на частоту наступления беременности.
Атосибан: Эффект оценивался в 7-ми РКИ. Оценка объединенного эффекта показала значительное увеличение частоты наступления клинической беременности при использовании атозибана по сравнению с плацебо. Было показано, что частота прогрессирующей беременности увеличивается при использовании атозибана в 3-х РКИ, в то время как не было значительного влияния на показатели живорождения, невынашивания беременности или биохимической беременности.
ХГЧ: Добавление ХГЧ во время ЭТ было наиболее часто оцениваемым фармакологическим вмешательством в 17 РКИ в виде внутриматочного введения с питательной средой для культивирования эмбрионов или без нее. Объединенные данные показали значительное увеличение частоты наступления клинической беременности при использовании ХГЧ. В целом применение ХГЧ не привело к значительному увеличению числа живорождений, прогрессирующей беременности или частоте выкидышей. Однако наблюдалось значительное увеличение частоты биохимических беременностей. Было использовано несколько доз ХГЧ в диапазоне от 100 до 6500 МЕ. Тем не менее, наиболее часто используемая доза составляла 500 МЕ (растворенных в среде для культивирования эмбрионов), оцененная в 15 исследованиях, которые показали постоянное увеличение частоты клинической наступления беременности.
Гиалуроновая кислота: В 9-ти РКИ оценивали использование гиалуроновой кислоты (ГК) во время ЭТ в сравнении с переносами без нее или с плацебо. Метаанализ случайных эффектов показал значительное увеличение частоты клинической беременности при использовании ГК по сравнению с плацебо. Было замечено, что по сравнению с ее отсутствие ГК значительно увеличивает коэффициент живорождения, но не влияли на частоту прогрессирующей беременности. В 12-ти РКИ сравнивали использование высоких и низких доз ГК во время ЭТ, что было связано с небольшим увеличением частоты клинической беременности, но не оказали существенного влияния на другие репродуктивные исходы (частота сохраняющихся беременностей, частоту родов).
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: Метаанализ 4-х РКИ показал значительное увеличение частоты клинической беременности. Только в одном РКИ сообщалось о живорождении, частоте выкидышей и прогрессирующей беременности, все они демонстрируют смешанную пользу в отношении использования G-CSF с низким качеством доказательств.
Инфузия плазмы: В одном исследовании Obidniak et al. (2017) оценили эффекты инфузии плазмы во время ЭТ (n = 90 участников), сообщив о 2-кратном увеличении клинической беременности по сравнению с плацебо. Достоверность этих доказательств была оценена как низкая.
Методика ЭТ
Использование ультразвука: Было собрано большое количество доказательств, оценивающих различные ультразвуковые методы, использовавшиеся во время ЭТ. Суммированы данные 24 РКИ, в которых сравнивали ЭТ под ультразвуковым контролем и без. В группе ЭТ с ультразвуковым контролем было показано значительное увеличение частоты клинической беременности, прогрессирующей беременности, биохимической беременности и живорождения. Не было различий в частоте выкидышей между обеими группами.
В 7-ми РКИ, в которых сравнивали использование трансабдоминального и трансвагинального УЗИ во время ЭТ. Не было различий между обеими группами по наступлению клинической беременности, прогрессирующей беременности, биохимической беременности, невынашиванию беременности и живорождению.
Катетеры ЭТ: В 27-ми РКИ сравнивали результаты ЭТ с использованием мягких и жестких катетеров В целом, наблюдалось значительное увеличение частоты клинической беременности при использовании мягкого катетера, но не было обнаружено различий для прогрессирующей беременности и живорождения. Использование двойного по сравнению с однопросветным катетером ЭТ, по-видимому, снизило частоту клинической беременности в небольшом РКИ с участием 66 участников . Аналогичным образом, использование катетера с прямым концом по сравнению с катетером с загнутым концом, по-видимому, также снижало частоту клинической беременности в другом небольшом РКИ (Ocal et al., 2003). Использование эхогенного катетера по сравнению со стандартным ЭТ катетером не влияло на частоту наступления клинической беременности. Достоверность доказательств, запрашиваемых в отношении этих вмешательств, была низкой
В 3-х РКИ сравнивали использование воздуха или жидкости в катетере для переноса. Оба вмешательства оказали одинаковое влияние на частоту клинической беременности. Мы включили 3 РКИ, в которых сравнивали раннее и отсроченное извлечение катетера после ЭТ. Оба метода дали одинаковую клиническую частоту наступления беременности, прогрессирующей беременности и биохимической беременности.
Место переноса эмбриона (>15 мм против <15 мм от дна матки) было оценено трех РКИ. Суммарная оценка не показала различий между обеими группами в отношении частоты клинической беременности, прогрессирующей беременности , частоте выкидышей или живорождения.
Постельный режим: Метаанализ 6 РКИ показал снижение частоты клинической беременности в группе постельного режима после ЭТ, в то время как не было значимой разницы для биохимической беременности, прогрессирующей беременности, потери беременности или живорождения .
Медсестра против врача: В двух РКИ сравнивали результаты ЭТ при выполнении медсестрой или врачом (n = 655 участников), не показывая существенной разницы между обеими группами в отношении клинической беременности или прогрессирующей беременности.
Не влияло на частоту наступления беременности, прогрессирующей беременности и выкидышей:
⦁ Наполненность мочевого пузыря (3 РКИ)
⦁ Давление на шейку матки во время ЭТ (2 РКИ)
⦁ Перенос с регулируемым давлением (3 РКИ)
⦁ Удаление цервикальной слизи (6 РКИ)
Релаксационные вмешательства
Иглоукалывание: 18-ти РКИ оценивали влияние акупунктурных вмешательств на клиническую беременность (n = 6437 участников), включая 16 исследований иглоукалывания и 2 исследования по чрескожной электрической акупунктурной стимуляции (TEAS). В 8-ми исследованиях акупунктуру сравнивали с имитацией акупунктурной терапии, а в 12-ти исследованиях акупунктуру сравнивали с отсутствием лечения. В целом, акупунктурные вмешательства не увеличивали частоту наступления клинической беременности. Анализ подгрупп показал аналогичный эффект для иглоукалывания и лазерной акупунктуры , в то время как TEAS показал некоторое улучшение в частоте клинической беременности, но достоверность этих доказательств была низкой.
Не влияло на частоту наступления беременности, прогрессирующей беременности и выкидышей:
⦁ Прослушивание музыки во время ЭТ (3 РКИ)
⦁ Практика осознанности (2РКИ)
⦁ Использование релаксина свиньи(MacLennan et al., 1985), тринитрата глицерина (Shaker et al., 1993)
⦁ Массаж(Gavrizi and Skillern, 2019).
⦁ Гипноз, применение бензодиазепина в день ЭТ . (Catoire et al., 2013).
Резюме основных выводов
В этом всестороннем систематическом обзоре было выявлено большое количество конкурирующих вмешательств, предложенных для увеличения шансов на наступление беременности после ЭТ. В целом, качество доказательств было низким, что вызывало серьезные опасения относительно методологии испытаний и риска предвзятости публикации. Однако несколько вмешательств, по-видимому, значительно улучшают шансы на наступление беременности.
Использование ультразвукового контроля и мягкого катетера при ЭТ широко используются в клинической практике с доказательствами хорошего качества, подтверждающими их эффективность. Мы определили несколько многообещающих фармакологических агентов, которые, по-видимому, также способствуют имплантации эмбриона и увеличению клинической беременности, включая гиалуроновую кислоту, гранулоцитарный фактор роста, атозибан и ХГЧ. Общим механистическим эффектом этих вмешательств может быть максимальное расслабление матки во время ЭТ и оптимизация рецептивности эндометрия (Mains and van Voorhis, 2010). Доказательства этих вмешательств в значительной степени основаны на небольших испытаниях, и необходима дальнейшая оценка в более крупных испытаниях, прежде чем внедрять их в рутинную клиническую практику.
Рекомендация постельного режима после ЭТ была единственным вмешательством в этом обзоре, которое значительно снизило частоту наступления клинической беременности. Это согласуется с Руководством ASRM, которое не рекомендует это вмешательство (Penzias et al., 2017a). Было выявлено значительное количество ненужных вмешательств, для которых отсутствуют достаточные доказательства их эффективности и безопасности. Такие вмешательства не следует рутинно рекомендовать в клинической практике до оценки в будущих рандомизированных исследованиях.
Наконец, процесс ЭТ включает несколько этапов непосредственно перед, во время и после, когда техника оператора, по-видимому, существенно влияет на конечный результат (Cirillo et al., 2020). Установление стандартизированного протокола передовой практики может облегчить обучение и уменьшить различия в практике в клиниках по лечению бесплодия (Penzias et al., 2017b).
Сильные стороны и ограничения
Сильные стороны обзора связаны с его прагматичным дизайном и всеобъемлющей стратегией поиска, поэтому он предлагает самые последние данные о методах и вмешательствах при ЭТ. Ипользовалась стандартная методология и оценка риска систематической ошибки во включенных испытаниях в соответствии с проспективно зарегистрированным протоколом. Был проведен анализ подгрупп, чтобы изучить потенциальные модификаторы эффекта, оценивалась предвзятость публикаций и использовался подход GRADE, чтобы помочь воплотить доказательства в клиническую практику.
Выводы имеют несколько методологических ограничений. Качество включенных испытаний часто было субоптимальным, и почти в половине из них был отмечен высокий риск систематической ошибки в отчетах об исходах (44,9%). Это ограничивало способность суммировать доказательства по всем интересующим исходам, особенно по живорождению. Поэтому был понижен уровень достоверности имеющихся доказательств в изучении оцениваемых вмешательств по шкале GRADE; однако это остается субъективным суждением о качестве и достоверности доказательств.
Несколько модификаторов эффекта могут повлиять на исход ЭТ, включая опыт оператора, характеристики пациентки (возраст, ИМТ, аномалии матки и т. д.), количество переносимых эмбрионов и перенос свежих эмбрионов по сравнению с замороженными. Очевидно, что технология и практика вспомогательного зачатия также значительно продвинулись за время включенных испытаний (1989–2021 гг.), что привело к неотъемлемым различиям в оцениваемых протоколах ВРТ. Мы не смогли изучить некоторые модификаторы эффекта из-за ограничений отчетности, однако мы попытались решить эту проблему, внедрив модель случайного эффекта, чтобы скорректировать нашу оценку объединенного эффекта (Cornell et al., 2014). Следовательно, необходима дальнейшая оценка с использованием индивидуальных данных пациентов (IPD) для синтеза доказательств более высокого качества.
Вывод
⦁ Использование ультразвукового контроля, мягких катетеров и гиалуроновой кислоты во время ЭТ, по-видимому, увеличивает частоту наступления беременности.
⦁ Использование атозибана, Г-КСФ и ХГЧ продемонстрировало тенденцию к увеличению клинической частоты наступления беременности, но необходимы более масштабные испытания, прежде чем внедрять эти вмешательства в клиническую практику.
⦁ Постельный режим после ЭТ был связан со снижением клинической беременности и не должен быть рекомендован.