Данная статья была подготовлена аналитиками из Mckinsey.
С 2019 по 2021 год венчурные инвесторы вложили 35 миллиардов долларов в биотехнологические компании с передовыми платформенными технологиями, которые могут изменить отрасль.
Наше исследование показывает, что в 2016 году венчурные компании инвестировали в 2 200 биотехнологических стартапов по всему миру, а к 2021 году их число выросло до 3 100. В 2021 году биотехнологические компании привлекли более 34 миллиардов долларов США по всему миру, что более чем в два раза превышает общий показатель 2020 года - 16 миллиардов долларов США.
Специалисты Mckinsey изучили в какие компании были направлены эти инвестиции, классифицировав их по отличительным платформенным технологиям; в случае биотехнологических компаний, работающих в нескольких терапевтических областях на различных платформах. Из анализа были исключены компании, занимающиеся медицинскими препаратами, исследовательскими инструментами и контрактными исследованиями и услугами.
Инвестиции в биотехнологические платформы нового поколения
Инвесторы больше всего сосредоточены на новых технологиях, которые могут подбирать лечение для отдельных пациентов и доставлять его к месту назначения с высокой точностью:
1) Клеточная терапия 2.0 может более точно воздействовать на больные ткани или клетки или бороться с более широким спектром заболеваний (например, твердая опухоль).
2) Генная терапия нового поколения может изменять, модулировать ДНК и РНК и имеет потенциал для лечения генетических заболеваний.
4) Точная медицина позволяет диагностировать заболевания на более ранних стадиях и подбирать лечение в соответствии с конкретными генетическими профилями пациентов.
5) Исследование новых лекарственных препаратов с помощью машинного обучения (ML) позволяет обрабатывать огромные массивы данных для ускорения поиска и разработки новых лекарств.
6) Разрабатываются стратегии для "не поддающихся лечению" болезней, включая труднодоступные белки и трудноизлечимые заболевания.
7) Новые методы доставки позволяют точно и безопасно направлять новые лекарственные препараты во все пораженные ткани.
Генная терапия нового поколения
Согласно анализу McKinsey данных фармацевтической отрасли, проведенному компанией Evaluate, в настоящее время в разработке находится около 400 методов генной терапии; к 2025 году они могут составить около 20 процентов от общего числа новых продуктов. Эта область продолжает развиваться: редактирование генов позволяет осуществлять постоянные и точные генетические удаления и модификации ex vivo.
Препятствия на пути генной терапии также остаются. Например, технология редактирование генов CRISPR-Cas9 может выполнять только ограниченный диапазон изменений на ограниченном наборе геномных мишеней из-за его ограниченной специфичности, активности и возможности доставки. Кроме того, сохраняются опасения по поводу его потенциальной возможности вызвать необратимые повреждения ДНК, мутагенные эффекты или гибель клеток.
Биотехнологические компании все больше внимания уделяют стратегиям нового поколения, включая следующие, чтобы преодолеть проблемы существующих генных терапий:
- методы на основе РНК и редактирование. Несколько начинающих компаний разрабатывают новые инструменты редактирования РНК (такие как аденозиндеаминаза, действующая на РНК [ADAR] и CRISPR-Cas13), позволяющие делать переходные правки и избегать вредных двухцепочечных разрывов. Другой подход заключается в модуляции экспрессии белков с помощью новых классов РНК (таких как трансферные и малые активирующие РНК). Большинство инвестиций в новые РНК начались в 2019 году, но успех вакцин COVID-19 на основе матричных информационных РНК задал ритм движения данного направление.
- Новые нуклеазы. Благодаря ИИ и открытию ферментов несколько биотехнологических стартапов исследуют новые нуклеазы или ферменты Cas (такие как Cas12 и CasX), которые обещают повысить эффективность и специфичность редактирования генов CRISPR. Воодушевление инвесторов растет экспоненциально; средний объем финансирования венчурными фондами компаний, работающих на платформе нуклеаз, вырос в пять раз, в среднем с 10 до 50 миллионов долларов, в период с 2017-18 по 2019-21 гг.
- Ненуклеазное редактирование и модуляция. Диапазон редактирования, возможный при традиционном редактировании генов CRISPR-Cas9, ограничен. Однако новые технологии редактирования (такие как редакторы оснований и праймеров, транспозазы и эпигенетические модуляторы) способны преодолеть эту проблему с помощью точного эпигенетического модулирования или более эффективных нокаутов и вставок последовательностей от одной до более чем тысячи пар оснований. Если сделки 2017-2018 годов были в основном направлены на редактирование оснований и эпигенетическое редактирование, то волна стартапов, профинансированных в 2019-2021 годах, сосредоточилась на редактировании праймов методом поиска и замены и транспозазах, которые используют фермент для катализации перемещения определенных типов генов.
Точная медицина
Точная медицина - подход к максимизации эффективности терапевтических препаратов, использующий диагностику и аналитику для учета индивидуальных вариаций генов, окружающей среды и образа жизни - уже привела к прорывам, включая лечение, специфическое для определенных генных мутаций. Достижения в способности обрабатывать огромные объемы данных в сочетании с искусственным интеллектом позволили этой области развиваться стремительно.
Однако существуют ограничения для более широкого использования точной медицины для диагностики и лечения пациентов. Точная диагностика первого поколения может выявлять только известные биомаркеры и мутации. Хотя первые препараты точной медицины воздействовали на хорошо подтвержденные мишени заболеваний, остаются подгруппы пациентов, которые не реагируют на лечение, что требует дальнейшего выявления уникальных субпопуляций заболеваний. Наконец, перевод сложных генетических данных в действенные клинические решения остается сложной задачей.
Для развития точной медицины многочисленные развивающиеся биотехнологические компании фокусируются на передовых технологиях, включая следующие:
- Раннее выявление заболеваний. В то время как существующие диагностические системы ищут несколько известных мутаций, современные мультиомические инструменты могут сканировать миллионы циркулирующих биомаркеров (включая метаболиты и эпигенетические маркеры) для выявления ранних признаков заболевания. Инвесторы продолжают делать ставку на такие инструменты, получая значительное последующее финансирование и инвестиции серии А в компании в этой области.
- Обнаружение биомаркеров. Платформенные технологии, способные сортировать большие интегрированные наборы мультиомических данных (включая данные геномики, протеомики, метаболомики и т.д.), могут помочь компаниям выявлять новые биомаркеры и генетические мишени для субпопуляций пациентов и прогнозировать ответные реакции пациентов. Большинство компаний, получивших финансирование серии А в 2017-2018 годах, получили последующие инвестиции серии В или С и продолжают развивать свои платформы для обнаружения биомаркеров.
- Точное здоровье населения. Несколько биотехнологических компаний сосредоточены на использовании данных комплексного геномного анализа для принятия решений по профилактике и лечению заболеваний. Эти компании упрощают и быстро анализируют данные секвенирования, сосредоточенные на геномных вариациях, предлагая интерпретационные услуги для неспециализированных клиницистов.
Исследование лекарственных препаратов с помощью машинного обучения
Достижения в области машинного обучения обещают ускорить открытие и разработку лекарств благодаря компьютерному моделированию, предсказывающему поведение молекул. Быстрые достижения в этой области позволили повысить эффективность разработки и оптимизации лекарств. Например, прорыв в прогнозировании структуры белков с помощью системы ИИ с открытым исходным кодом AlphaFold регулярно достигает точности, сравнимой с экспериментальной.
Однако применимость моделей ИИ ограничена. Проблемы включают недостаточное количество высококачественных наборов данных, отсутствие обобщаемости и неинтерпретируемые алгоритмы. Эта ситуация создает возможности для новых подходов МО, которые используют сложные алгоритмы и интегрированные наборы данных для повышения эффективности и точности процесса открытия лекарств.
Инновационные стартапы разработали новые методы в трех областях:
- Идентификация цели. МО все чаще используется для фенотипического скрининга и понимания болезней. Передовые платформы генетического профилирования позволяют выявлять новые генетические варианты или использовать ОД для сканирования всего генома в поисках "горячих точек" и потенциальных мишеней. Компании продолжают расширять диапазон выявленных целей, связанных с заболеваниями, включая белки, участки РНК-сплайсинга и биомолекулярные конденсаты. Это направление получило бОльшую часть финансирования, что свидетельствует о его относительной зрелости и конкурентоспособности.
- Рациональный дизайн лекарств. Стартапы работают над тем, чтобы сделать свои ML-модели более обобщенными, чтобы они могли применять одну прогностическую модель к нескольким схожим мишеням. Подходы включают роботизированные платформы, которые обучаются на основе экспериментов, и генеративные алгоритмы, которые могут разрабатывать индивидуальные молекулы с нуля. Биотехнологические компании, использующие такие технологии, только начинают формироваться, и почти половина из них находится на ранней стадии .
- Валидация и оптимизация. Алгоритмы могут сканировать библиотеки из миллиардов молекул по многочисленным заболеваниям, чтобы выбрать наиболее подходящие для клинической разработки. Чтобы решить проблему нехватки высококачественных учебных и экспериментальных данных, MО может генерировать список взаимодействий между белками и молекулами, которые с ними связываются, и на основе этого списка отбирать ведущих кандидатов. Биотехнологические компании, разрабатывающие такие технологии, относительно невелики: средний размер сделки чуть более чем в два раза меньше, чем у всех биотехнологических MО-компаний.
Стратегии для выявленных, но не поддающихся лечению болезней
Традиционные лекарственные средства (такие как малые молекулы и моноклональные антитела) нацелены на белки для борьбы с болезнью. Однако исследования показывают, что по меньшей мере 85 процентов связанных с болезнью белков в человеческом организме не поддаются лечению - традиционные методы не могут оказать терапевтического эффекта, потому что у них нет места связывания. В последние годы биофармацевтическая промышленность достигла прогресса в этом направлении, и успехи в лабораторных исследованиях возродили интерес инвесторов к доставке лекарств к труднодоступным белкам и трудноизлечимым заболеваниям.
Однако, помимо выявления связывающих карманов в соответствующих заболеваниям белках, остаются и другие проблемы. К ним относятся устойчивость к мелкомолекулярным препаратам в белках с известными связывающими карманами, ограниченный эффект модификации заболеваний в мишенях, функции белков которых нелегко изменить, отсутствие проверенных мишеней и ограниченное понимание биологии заболевания.
Биотехнологические стартапы разрабатывают новые платформы для борьбы с не поддающимися лечению мишенями и заболеваниями. Ниже приведены три перспективных подхода:
- Новые места связывания малых молекул. Многие компании, финансируемые венчурными фондами, сосредоточены на передовых методах взаимодействия между белками и малыми молекулами и на вычислительных методах для выявления ранее неизвестных мест связывания в белках, на которые могут быть нацелены малые молекулы. В последние три года наблюдается рост инвестиций в этот подход, который составляет более 50 процентов от общего объема финансирования в этой категории.
- Деградация белков. Одним из новых методов воздействия на белки, вызывающие заболевания, является деградация белков, которая позволяет обойти необходимость выявления труднодоступных мест связывания малых молекул. Основной класс - химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), которые способствуют селективной деградации белков.
- Новые мишени для лечения заболеваний. Несколько биотехнологических компаний продвигают знания о биологии заболеваний, разрабатывая инновационные платформы для выявления новых мишеней в трудноизлечимых болезнях. Один из подходов предполагает отбор образцов популяций, устойчивых к этим заболеваниям, использование передовой аналитики для выявления защитных антител и разработку этих антител в качестве терапевтических средств.
Новые методы доставки
Доставка лекарственных средств значительно продвинулась вперед, поскольку все больше методов лечения полагаются на надежные транспортные средства, нацеленные на клетки, специфичные для конкретного заболевания. Липидные наночастицы, используемые в вакцинах COVID-19 на основе информационной РНК, являются одними из наиболее перспективных таких средств. Этот рынок растет экспоненциально - более 400 терапий на основе РНК, находящихся в стадии разработки, потребуют механизмов адресной доставки.
Доставка - одна из самых больших проблем для новых лекарственных средств, и для полной реализации их потенциала потребуются значительные научные и технические достижения. Например, способность аденоассоциированных вирусов доставлять большие грузы (такие как нуклеазы CRISPR) in vivo ограничена. Кроме того, проверенные в настоящее время транспортные средства могут получить доступ только к ограниченному набору тканей. Внутривенные липидные наночастицы, например, в основном нацелены на печень. Некоторые методы доставки могут также вызывать иммунную систему, что приводит к побочным эффектам и блокирует эффективность терапии.
Большинство начинающих компаний по доставке лекарств используют один из трех основных типов передовой биоинженерии:
- Улучшенные капсиды. Биотехнологические компании используют рациональный дизайн и направленную эволюцию на основе MО для расширения знаний о существующих аденоассоциированных вирусных векторах и открытия новых капсидов векторов (или защитных белковых оболочек). В 2017-2018 годах компании, создающие новые векторы, выиграли большую часть финансирования на доставку лекарств, но с 2019 года доля сделок в этой области сократилась.
- Биологические транспортные средства. Для повышения безопасности биотехнологические компании разрабатывают методы доставки с использованием естественной сигнальной системы организма (например, с помощью экзосом - внеклеточных пузырьков жидкости или цитоплазмы, покрытых двойным слоем липидов, которые способны достигать практически всех тканей). Эта технология еще молода, о чем свидетельствует ограниченное количество инвестиционных сделок по ней в 2017-2018 годах. Большинство сделок с 2019 по 2021 год - это посевные раунды и раунды серии А.
- Улучшенные наночастицы. Усовершенствование наночастиц (например, оптимизация липидного состава) может расширить спектр тканей, в которые может попасть лекарство. Компании, занимающиеся разработкой наночастиц, провели относительно небольшие раунды финансирования - около $25 млн каждая, что составляет примерно половину от среднего размера сделки в $45 млн в секторе доставки лекарств.
Достижение долгосрочной выгоды от биотехнологических платформенных технологий
Наш анализ показывает рост инвестиций в несколько платформенных технологий, которые могут оказать значительное долгосрочное влияние на разработку лекарств. Объединение технологий ИИ и ОД с более глубоким пониманием биологии может ускорить и повысить эффективность разработки лекарств. Однако, чтобы воспользоваться инновациями, которые финансируют венчурные компании, биотехнологической отрасли необходимо решить несколько существующих рисков, в том числе:
- Дифференциация инкрементных инноваций. Учитывая непрерывность инноваций, многие стартапы постепенно улучшают технологии конкурентов. Например, CasX меньше, чем Cas9, что облегчает доставку и, как полагают, с меньшей вероятностью вызовет иммунный ответ. Чтобы успешно конкурировать, пионеры должны будут генерировать доказательства, которые будут отличать их и показывать ценность их продуктов. Они также могут выступать за создание нормативной базы, которая позволит оценивать новые технологии даже в тех случаях, когда сравнение "лоб в лоб" в клинических испытаниях не представляется возможным.
- Борьба с более трудноизлечимыми заболеваниями. Из-за рисков, присущих инновациям, многие биотехнологические компании проверяют свои технологии на заболеваниях с хорошо изученными механизмами (например, серповидно-клеточная болезнь). Однако если многие компании с новыми платформенными технологиями будут придерживаться этой стратегии, новые методы лечения могут превысить потребности в заболеваниях с ограниченной популяцией пациентов. Например, при наличии более 30 препаратов, разрабатываемых для лечения примерно 20 000 детей во всем мире, у которых ежегодно диагностируется мышечная дистрофия Дюшенна,7 компании испытывают трудности с набором пациентов для участия в испытаниях. Компании могут извлечь выгоду из углубления понимания биологии заболевания и внедрения инноваций для разработки уникальных продуктов, которые могут быть направлены на борьбу с заболеваниями, которым уделяется недостаточное внимание.
- Демонстрация ценности для систем здравоохранения с ограниченными затратами. Фармацевтическая отрасль перешла к модели, которая производит инновационные препараты по высоким ценам для лечения небольших групп пациентов. Например, если в 2010 году десять лучших препаратов-блокбастеров обслуживали более 40 миллионов пациентов, то в 2020 году десять лучших препаратов будут обслуживать 12 миллионов пациентов. Преобладающая модель перестанет быть устойчивой, если десять лучших препаратов в 2030 году будут лечить еще меньше пациентов. Возможно, компаниям придется использовать другую модель, расширяя границы новых платформ, чтобы охватить большее количество населения. Для создания препаратов, способных помочь большему числу пациентов при меньших затратах, может потребоваться развитие производственных процессов и повышение эффективности НИОКР.
Благодаря значительным инвестициям венчурных компаний, стимулирующим инновационные методы лечения, направленные на удовлетворение неохваченных потребностей, биотехнологическая отрасль готова к долгосрочным изменениям, способным преодолеть стоящие перед ней проблемы. В будущем биофарма, возможно, сможет не только лечить, но и излечивать более распространенные заболевания и предотвращать другие, охватывая гораздо большие группы пациентов при меньших затратах. Технологические инновации в сочетании с экосистемными решениями могут обеспечить более дешевые, безопасные и эффективные методы лечения.