Книга Григория Никифоровича "От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера" (издательство "Дискурс", 2019) имеет броский заголовок, который, пожалуй, может обмануть ожидания читателя. Кто-то подумает, что книга состоит из сенсаций или, на худой конец, занимательных историй о поисках и находках разных лекарств: вот так изобрели пенициллин, а вот так - аспирин. На самом деле перед нами совсем другой текст. Книга представляет сюжет о том, каким образом осуществляется научное исследование и теоретическое конструирование пептидных молекул, которые потенциально могут стать лекарствами (через много лет, после того, как пройдут множество клинических испытаний и еще больше бюрократических процедур).
То есть автор действительно рассказывает о создании лекарств, но не обо всех подряд, а только одной-единственной их группы - пептидных, кроме того, подробно описывает лишь часть длинного процесса, на одном конце которого - теоретическое предположение типа "а вот эта молекула, пожалуй, могла бы работать вот так", а на другом (с какой-то долей вероятности) - лекарство, например, виагра. Параллельно автор опишет некоторые биохимические процессы внутри организма, важные для нашего самочувствия, а значит и для драг-дизайнеров.
Хорошо известен, например, «жизненный цикл» ангиотензина, восьмичленного кинина, регулирующего уровень давления крови. В плазме крови находится синтезируемый где-то в недрах организма белок ангиотензиноген («белок-предшественник»), первые восемь аминокислотных остатков которого и составляют ангиотензин.
До поры до времени с ангиотензиногеном не происходит ничего плохого: лишь трипсин, фермент довольно-таки неразборчивый, может отрезать от его молекулы первые четырнадцать аминокислот.
Но вот по какой-то причине давление крови упало.
В ответ особые клетки в почках выбрасывают в кровяное русло фермент ренин. Этот «хищник» уже «запрограммирован» только на то, чтобы отщепить от ангиотензиногена (или от его четырнадцатичленного начального фрагмента) участок из первых десяти аминокислотных остатков - проангиотензин.
Проангиотензин сам по себе не проявляет биологической активности и более или менее спокойно доплывает с кровью до легких, где его атакует ангиотензин-превращающий фермент, который «отгрызает» у проангиотензина два концевых аминокислотных остатка. С этого момента ангиотензин становится самим собой и начинает действовать: сокращает стенки сосудов, благодаря чему давление крови повышается и, добравшись с потоком крови до надпочечников, запускает еще один механизм повышения давления. Правда, в надпочечники попадает уже не столько ангиотензин, сколько его семичленный «огрызок» без первой аминокислоты, потерянной по дороге в схватках с пептидазами. В конечном итоге все фрагменты ангиотензина разрываются различными пептидазами до уровня отдельных аминокислот, которые включаются в синтез новых белков. При этом на всю операцию - от вступления в действие ренина до завершающего пиршества пептидаз - затрачивается лишь несколько десятков секунд.
При чем тут тогда оргазм и бессмертие, заявленные в заголовке? Просто в самом начале, в качестве вступления, автор поместил всем известный курьезный рассказ о том, как драг-дизайнеры делали лекарство от стенокардии, а появилась виагра. А в конце напоминает об открытии фермента теломеразы, который потенциально может стать ключом к очень долгой жизни (почти такой же долгой, как у голого землекопа, например) или даже бессмертию. Весь остальной объем книги посвящен собственно пептидным лекарственным средствам.
Автор очень последователен и скрупулезен. Сначала он напоминает о том, как устроена клетка. Затем рассказывает, что такое пептидные молекулы, как они связаны с аминокислотами и белками. Потом долго описывает, как их изучают и каталогизируют. И только затем переходит к заявленной теме - драг-дизайну, то есть созданию лекарств на основе тех или иных молекул.
Насколько сложно написана книга? Я бы сказала, что неровно: довольно сложные фрагменты сжатого теоретического материала с описанием, что такое конформации, почему они важны, как проводится теоретический конформационный анализ и так далее, чередуются с историями об общих среди ученых шутках (которыми они обмениваются на специальных конгрессах, где собираются только те химики, которые изучают пептиды) и байками из лаборатории (последних немного, но они занимательные, особенно история про салат "Брадикинин"). Еще автор упомянет добрый десяток лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине и объяснит, в чем же состоит ценность их открытия (и, конечно, почему она важна в контексте описанных им "пептидных сюжетов").
Всю небольшую историю произвольного синтеза лекарственных веществ на основе пептидных молекул автор делит на три периода (он их называет "волнами") и коротко их характеризует. Так, мы прочитаем, когда в дело пошли огромные "библиотеки" пептидных молекул (и что это такое), когда научились синтезировать молекулы, проникающие через мембрану клетки, почему для этого важно понимать устройство и структуру рецепторов клетки, какими бывают рецепторы и какие названия в науке для них устоялись.
Современные схемы твердофазного пептидного синтеза позволяют создавать самые разнообразные библиотеки.
Можно, например, закреплять определенную аминокислоту за определенной позицией в цепочке. Можно передвигать эту аминокислоту вдоль цепи. Можно вставить в цепочку пары аминокислот, боковые цепи которых могут образовать валентные связи, и получить библиотеку циклических пептидов. Можно, наконец, использовать при синтезе неприродные аминокислоты и вообще любые химические соединения, способные встроиться в пептидный остов, и получить пептиды, устойчивые к ферментам - более того, блокирующие действие самих пептидаз.
Еще один способ построить пептидную библиотеку связан с явлением так называемого фагового дисплея.
Фаги - это вирусы, проникающие в клетки бактерий, и, как всякие вирусы, они размножаются за счет генетического аппарата клетки-хозяина. Фаги состоят из молекул нуклеиновых кислот (в основном ДНК и реже РНК), окруженных белками оболочки вируса; если особым образом ввести в ДНК фага заранее синтезированную библиотеку последовательностей нуклеотидов, она встроится в ДНК следующего поколения фагов, и на их поверхности появятся пептиды, соответствующие этим последовательностям. Потом всю эту смесь миллионов фагов наносят на пластинку, уставленную интересующими вас (то есть с теми, с которыми надо добиться связывания) молекулами-мишенями. Промыв затем эту пластинку, вы оставите на ней только те немногие - из миллионов - фаги, что связались с мишенями. В каждом из них будет тот фрагмент ДНК, что нужен для производства пептида, который связывается с интересующей вас мишенью.
Размножив эти отобранные фаги, вы получите большое количество пептидов с нужной вам связывающей активностью. Можно сделать так - и это очень важно, - что они будут доступны для проверки их биологических свойств, в частности связывания с антителами. В фаговые пептиды можно включать и неприродные элементы; для этого, правда, придется разработать новые молекулярные инструменты - РНК специального типа.
Если вы думаете, что параллельно автор будет сыпать названиями разных лекарств, изобретенными на каждом из этапов, то вы ошибаетесь. В книге, конечно, есть примеры действующих веществ и некоторых лекарственных препаратов, в основе которых лежат эти вещества, но в целом книжка не об этом. Она о том сложном научном механизме, который лежит в основе первых этапов исследования веществ, потенциальных действующих веществ какого-нибудь лекарства.
Последняя глава призвана обобщить все, рассказанное Григорием Никифоровичем в книге: он дает общий очерк фармацевтической отрасли и процесса появления лекарства от разработки до выхода на рынок. Этот очерк предельно краткий, однако из него мы все же узнаем пару занимательных сюжетов (а заодно удивимся, как при такой сложной системе вообще появились хоть какие-то лекарства).
Некоторые лекарства действуют в организме прямым способом - например, аспирин (ацетилсалициловая кислота), изменяющий кислотно-щелочной баланс крови, или некоторые антибиотики, буквально разъедающие мембрану бактерий. Но большинство лекарственных препаратов вызывает физиологическую реакцию, лишь связавшись предварительно с рецепторами. По оценкам 2018 года, около 35 процентов всех лекарств, разрешенных к применению в США и Европе (не менее семисот наименований), действуют через так называемые рецепторы, сопряженные с G-белками, - о них в дальнейшем будет говориться весьма подробно. Вторым по величине классом рецепторов для уже существующих лекарств являются ферменты киназы (30 процентов); за ними следуют ионные каналы (18 процентов) и так называемые ядерные рецепторы (16 процентов). Все это - белки или комплексы белков. Пространственные структуры их молекул - при условии, что они известны, - могут выполнять в драг-дизайне роль мишеней для поиска новых соединений-лигандов, предположительно взаимодействующих с ними.
Эта небольшая научно-популярная книжка об одном из аспектов современной фармакологии, конечно, не стала бестселлером. Все дело в узости темы и, признаемся честно, ее сложности. Тем не менее, пару лет назад книга вошла в Длинный список XIII сезона премии "Просветитель", а сам автор - биофизик, доктор биологических наук, который много лет занимается исследованием пептидных молекул и драг-дизайном в научных лабораториях СССР и затем США.
#нон-фикшн #научно-популярная литература #познавательная литература #премия просветитель #читает_шафферт