Вот уже 50 лет психиатры знают, что нейролептики вызывают гиперпролактинемию. Принято считать, что классические нейролептики в большей степени повышают уровень пролактина, чем атипичные антипсихотики.
О самых высоких показателях гиперпролактинемиии (HPRL) постоянно сообщают в связи с амисульпридом, рисперидоном и палиперидоном.
В то время как арипипразол и кветиапин имеют наиболее благоприятный профиль в отношении такого исхода, однако, все же, все антипсихотики второго поколения могут вызывать повышение уровня PRL, особенно в начале лечения, что может спровоцировать начало HPRL.
Повышение пролактина при приеме антипсихотических препаратов обычно зависит от дозы.
Однако, нейролептики с высоким потенциалом повышения уровня пролактина (амисульприд, рисперидон и палиперидон) могут оказывать значительное влияние на уровни пролактина даже в относительно низких дозах.
В то время как уровни PLR с нейролептиками, оказывающими минимальное влияние на PLR, в большинстве случаев могут оставаться неизменными (кветиапин) или снижаться (арипипразол) при всех дозировках. Профили PLR антипсихотиков у детей и подростков, по-видимому, такие же, как и у взрослых. Гиперпролактинемические эффекты антипсихотических препаратов в основном коррелируют с их сродством к дофаминовым D2-рецепторам на уровне лактотрофов передней доли гипофиза (и, возможно, с другими нейротрансмиттерными механизмами) и их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.
Функции пролактина
Основные физиологические функции PRL включают индукцию и поддержание выработки молока, увеличение груди во время беременности, ингибирование гипоталамического гонадотропин-высвобождающего гормона и поддержание правильной функции яичников и структур, секретирующих прогестерон. Вообще , было обнаружено, что PRL участвует в более чем 300 отдельных функциях, которые можно разделить на следующие категории: размножение, водный и электролитный баланс, рост и развитие, эндокринология и метаболизм, мозг и поведение, а также иммунорегуляция. Большое разнообразие стимулов, обеспечиваемых окружающей средой и внутренней средой (упражнения, кормление грудью, стресс, сон, прием пищи, половой акт, уровни стероидов яичников и т. д.), участвуют в тонком балансе стимуляции и ингибирования высвобождения пролактина.
Секреция пролактина
Секреция PRL находится под сложным контролем пептидных и стероидных гормонов и нейротрансмиттеров, которые действуют как ингибирующие [PRL-ингибирующие факторы (PIFs)] или стимулирующие [PRL-высвобождающие факторы (PRFs)] факторы путем прямого воздействия на лактотрофные клетки или непрямыми путями (модуляторы или непрямые регуляторы). Перивентрикулярный (перивентрикулярное ядро и дугообразное ядро) и медиальный (паравентрикулярное ядро и супраоптическое ядро) гипоталамические подразделения являются основными областями, связанными с гомеостазом пролактина.
Дофамин - ингибитор пролактина
Блокада D2R противодействует тоническому ингибирующему эффекту на секрецию PLR. Ингибирование передачи дофамина, особенно посредством блокады D2R на лактотрофных клетках, приводит к растормаживанию секреции PRL: чем сильнее дофаминовая блокада, тем выше повышение уровня PLR.
Серотонин - стимулятор пролактина
В то время как гиперпролактинемия (HPRL) хорошо известна в отношении антипсихотических препаратов и их антидофаминергической активности, относительно мало известно о влиянии веществ, препятствующих серотонинергической нейротрансмиссии, на уровни PRL. Препараты, повышающие внеклеточный уровень 5-HT или являющиеся прямыми агонистами рецепторов 5-HT, вызывают секрецию PRL, а блокирование синтеза или передачи 5-HT приводит к притуплению высвобождения PRL. 5-НТ играет стимулирующую роль в секреции PRL посредством сложного, многоуровневого действия как на гипоталамус, так и на гипофиз. 5-НТ является непрямым модулятором секреции пролактина с преобладающим местом действия в гипоталамусе, где было обнаружено несколько типов 5-НТ рецепторов.
Ингибиторы и стимуляторы секреции пролактина
Cекреция PRL находится под комплексным контролем пептидных и стероидных гормонов и нейротрансмиттеров, которые могут действовать как тормозящие или стимулирующие факторы. Соматостатин, ацетилхолин, эндотелины, норадреналин, гормон роста и т. д. идентифицируются как PIF. Тиреотропин-рилизинг гормон (ТSH), а также ангиотензин II, вазопрессин, галанин и др. стимулируют секрецию PRL. Эстроген является физиологическим регулятором синтеза PRL в лактотрофных клетках гипофиза . Эстрогены могут повышать секрецию PRL разными путями: за счет увеличения количества лактотрофных клеток, секретирующих PRL, в гипофизе; через повышение чувствительности к ТSH; через уменьшение количества гипофизарных дофаминовых рецепторов; и посредством повышения экспрессии гена рецептора PRL. Лечение эстрогенами у здоровых добровольцев повышает чувствительность женщин к свойствам антипсихотических препаратов, повышающим уровень пролактина. Также известно, что грелин - пептидный гормон, участвующий в метаболическом гомеостазе, стимулирует секрецию пролактина , скорее всего, за счет прямого действия на гипофизарные соматомаммотрофные клетки (клетки-предшественники лактотрофных клеток, которые могут продуцировать как PRL, так и гормон роста. Относительно большое количество доказательств показало, что тахикинины могут модифицировать секрецию PRL довольно сложным образом, оказывая стимулирующее действие на уровне гипофиза, но при некоторых обстоятельствах (путем модуляции высвобождения гипоталамического дофамина) также и тормозящее .
Факторы, влияющие на секрецию пролактина
Нормальная концентрация PRL в сыворотке зависит от пола . Следовательно, нормальные уровни пролактина у мужчин и женщин различаются в пределах 10–20 и 10–25 нг/мл соответственно. Имеются также заметные меж индивидуальные различия; нормальный уровень PRL в сыворотке заметно различается у разных людей. Сывороточный PRL также демонстрирует выраженные циркадные колебания (до четырех раз), при этом максимальные концентрации возникают во время сна , с пиком до 30 нг/мл между 4 и 6 часами утра , достигая надира во время бодрствования. Во время сна секреция PRL наиболее высока во время быстрого сна. Уровни PRL также подвержены сезонным изменениям (выше весной и летом). Повышенное высвобождение PRL происходит во время беременности (максимум до 200 нг/мл) и кормления грудью (максимум до 300 нг/мл).Хотя PRL обычно не считается гормоном, который значительно изменяется в течение менструального цикла или после менопаузы, было обнаружено, что уровни PRL значительно варьируются в течение менструального цикла . Эти уровни выше в середине менструального цикла (особенно во второй половине цикла) по сравнению с фолликулярной и лютеиновой фазами. Он также значительно различается между женщинами в пре- и постменопаузе (выше у женщин в пременопаузе).
Интересно, что в нескольких недавних исследованиях сообщалось, что нынешние и бывшие курильщики сигарет, получающие антипсихотические препараты, имеют значительно более низкие средние уровни пролактина по сравнению с некурящими. Известно, что курение сигарет является мощным индуктором печеночного фермента цитохрома Р450 1А2, поэтому курение может привести к снижению концентрации некоторых антипсихотических препаратов в сыворотке крови, что, в свою очередь, может привести к снижению уровня пролактина .
Хотя в некоторых отчетах о случаях отмечается разрешение пролактиномы после перехода с антипсихотического препарата, повышающего пролактин, на антипсихотический препарат, «сберегающий пролактин» , а некоторые исследования предполагают, что некоторые нейролептики, повышающие пролактин, могут иметь причинно-следственную связь. при аденоме гипофиза, но этот вопрос остается спорным
Осложнения гиперпролактинемии
Значения, попадающие в интервал высоких уровней пролактина, могут вызывать клинически значимые симптомы. Исследователи приводят некоторые эмпирические правила относительно уровней пролактина и клинических проявлений у женщин в пременопаузе: выраженный избыток пролактина (>100 нг/мл) обычно связан с гипогонадизмом, галактореей и аменореей; умеренный избыток пролактина (51–75 нг/мл) связан с олигоменореей; умеренный избыток пролактина (31–50 нг/мл) связан с короткой лютеиновой фазой, снижением либидо и бесплодием.
Эти пограничные значения помогают установить некоторые из наиболее часто наблюдаемых повышений уровня пролактина в плазме в клинической перспективе. Однако повышенный уровень пролактина может протекать без клинических симптомов. Хотя было высказано предположение, что повышенные уровни пролактина ответственны за сексуальные нарушения, поражает тот факт, что доказательства противоречивы и неубедительны
Что касается изменения пролактина под воздействием антипсихотических препаратов, то можно сказать что неоднократно обнаруживалось, что изменение PRL в организме под действием препаратов выше у женщин, чем у мужчин. Это различие может быть объяснено способностью эстрогенов повышать уровень пролактина в сыворотке и усиливать реакцию на стимулы, высвобождающие пролактин эстрогены увеличивают количество лактотрофных клеток передней доли гипофиза и действуют на гипоталамус, снижая содержание дофамина.
Возможность того, что шизофрения сама по себе вызывает повышение уровня пролактина, кажется исключенной.