Боттичелли пришел к живописи не сразу: сначала он два года был учеником у золотых дел мастера Антонио. В 1462 году начал учиться живописи у Фра Филиппо Липпи, в мастерской которого пробыл пять лет.
Молодой художник испытал «влияние творческой манеры учителя, сочетавшей трёхмерность передачи объёмов на плоскости с позднеготической декоративностью линейных ритмов», а также братьев Поллайоло — Антонио и Пьеро. Совместно с Пьеро дель Поллайоло работал над аллегориями Добродетелей для зала Торгового суда во Флоренции.
В связи с отъездом Липпи в Сполето Боттичелли перешёл в мастерскую Андреа Верроккьо, куда чуть раньше поступил подмастерьем юный Леонардо да Винчи.
Первые самостоятельные произведения Боттичелли — несколько изображений мадонны – по манере исполнения демонстрируют близость к работам Липпи и Мазаччо.
Около 1485 года Боттичелли создаёт прославленное полотно «Рождение Венеры». «…Что отличает творчество Сандро Боттичелли от манеры его современников — мастеров кватроченто, да, впрочем, и живописцев всех времён и народов? Это особая певучесть линии в каждой из его картин, необычайное чувство ритма, выраженное в тончайших нюансах и в прекрасной гармонии его „Весны“ и „Рождения Венеры“. Колорит Боттичелли музыкален, в нём всегда ясен лейтмотив произведения. Мало у кого в мировой живописи так звучит пластика линии, движения и взволнованного, глубоко лирического, далекого от мифологического или иных схем сюжета. Художник сам режиссёр и композитор своих творений. Он не пользуется ходульными канонами, потому его картины так волнуют современного зрителя своей поэзией и первичностью мировидения».
Цикл рисунков, созданных к произведению Данте «Божественная комедия», которые были изображены на пергаменте при помощи металлического штифта, принадлежат именно Боттичелли. Что интересно, то пару рисунков к разделу «Рай» так и не были завершены, в то время как к одной из песен «Чистилища» есть два разных варианта рисунка. При этом большая часть этих изображений была представлена всему человечеству только в начале этого тысячелетия.
Сикстинскую капеллу многие привыкли ассоциировать с Микеланджело, однако не все знают, что к созданию этого произведения приложили руку и другие художники. Со своей стороны, Боттичелли нарисовал один эпизод из «Истории Иисуса» под названием «Искушение Христа» для северной стены часовни, а также Законы Моисея и наказание восставших для «Истории Моисея» на южной стене.