Монастырь был основан в 1371 году, к северу от Вологды по дороге на Белое озеро. Его основателем был ученик и последователь Сергия Радонежского, прославленный русский святой, небесный покровитель Вологды - Дмитрий Прилуцкий. Спасо-Прилуцкий монастырь пользовался большим уважением среди великих князей. Иоанн III в 1503 году, когда шёл в поход на Казань, брал из монастыря икону Дмитрия Прилуцкого, написанную Дионисием, а Иван Грозный, также во время похода на Казань, но уже в 1552 году, брал с собой из монастыря Киликиевский крест. Посещали монастырь великие князья и во время паломнических поездок, так, в 1528 году его посетили Василий III с женой Еленой Глинской. В монастыре большое количество православных архитектурных памятников XVI—XVIII веков, среди них пятиглавый Спасский собор, построенный в 1537—1542 годах и Успенская церковь, перенесённая из Александро-Куштского монастыря, являющася древнейшей сохранившейся до наших дней деревянной шатровой церковью в России, ориентировочно пост