Новые данные о перманентности воспаления в патогенезе акне определяют современные терапевтические цели и значительно расширяет арсенал лекарственных средств, применимых для успешного лечения этого очень частного хронического кожного заболевания. На основании детального анализа литературы и обобщения собственного практического опыта выделены основные препараты, мишенью которых являются ключевые патогенетические звенья, в том числе и воспаление.
Таким образом, к перспективным средствам относятся:
- биологические препараты и «малые молекулы»;
- новые ингибиторы продукции себума (ингибитор стеаторил-КоА-десатуразы);
- антагонист меланокортин-5 рецепторов - олумакостат гласаретил;
- ряд препаратов разных групп, применяемых в несвойственной ранее для них топической форме – дапсон, кортексолон-17α пропионат, миноциклин, новый топический ретиноид - трифаротен;
- новый системный препарат из группы тетрациклинов - серациклин;
- иные новые антибактериальные средства с противовоспалительной активностью.
Большинство приведенных в статье методик не использовались ранее для лечения акне и в настоящее время проходят клинические испытания (отдельные препараты пока не зарегистрированы в Российской Федерации, но имеется опыт применения их за рубежом). Помимо новых препаратов в статье обсуждаются особенности применения изотретиноина в инновационной форме, включая схему низких доз.
Акне – хроническое, мультифакториальное заболевание, в основе которого лежат фолликулярный гиперкератоз, повышенная продукция кожного сала, гиперколонизация P. acnes и воспаление.
Современная концепция патогенеза акне предполагает, что перманентная роль в развитии заболевания отводится воспалению, о чем свидетельствуют последние исследования (Jeremy и соавторы, 2005; Kircik и соавторы, 2013; Tanghetti, 2013 и др.). Перифолликулярное увеличение провоспалительных цитокинов, как в области высыпаний акне, так и в проекции нормальной (видимо не измененной) кожи, подтверждает гипотезу «доклинического», или «микро-» воспаления. [1, 2, 3]
Таким образом, новые акценты в патогенезе акне позволяет сфокусировать внимание как на циторегулятоных, так и на противовоспалительных методиках. Следует отметить, что отдельные из препаратов, рассмотренных в статье, пока находятся на разных стадиях клинических испытаний; предварительные данные о них, однако, почерпнуты из открытых источников
👉🏻см. Таблицу 1. Характеристики препаратов, исследуемых по показанию акне.
1. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ
В нескольких, недавно опубликованных исследованиях основная роль в формировании комедоногенеза при акне отводится следующим медиаторам воспаления: Il-1α, Il-1β и Il-17. [4, 5, 6] Выявленный дисбаланс в системе интерлейкинов у пациентов с акне послужил отправной точкой для поиска средств таргетной и биологической терапии.
Так, в настоящее время проводится двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование по применению у пациентов, страдающих акне средней и тяжелой степенями тяжести, препарата CJM112 – моноклонального антитела, действие которого направлено на ингибирование Il-17A. Целью исследования является оценка эффективности и безопасности применения биологического агента. В настоящий момент осуществляется вторая фаза клинических испытаний. [7]
Аналогичные исследования у пациентов 17 лет и старше с акне средней и тяжелой степенями тяжести проводились в отношении моноклонального антитела к Il-1β – гевокизумаба и моноклонального тела к Il-1α - RA-18C3. Гевокузимаб во 2-й фазе исследования вводился в низкой (30 мг) и высокой (60 мг) дозах подкожно на 0, 28 и 56 дни, однако, показано, что клинический эффект был аналогичен плацебо.
Результаты исследования полностью не раскрыты.
Во 2-й фазе исследования моноклонального антитела к Il-1α десять пациентов получили три подкожные инъекции в 0, 21 и 42 дни. Пациенты с весом до 53 кг получили 100 мг (1мл) препарата, а с весом более 53 кг – 200 мг (2мл). Результаты этого исследования также пока полностью не раскрыты [7].
Другой препарат – ингибитор фермента 5-липооксигеназы зилеутон - катализатор каскада лейкотриена, продемонстрировал эффективность при лечении акне средней степени тяжести в мультицентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании [8]. Возможно, эти обнадёживающие данные обусловлены тем, что себоциты человека и воспалительные клетки in vitro экспрессируют ферменты лейкотриенового пути, которые активируются в сальных железах при акне. Во время второй фазы пациенты в течении 12 недель применяли внутрь один раз в день капсулы зилеутона по 100 мг. В группе пациентов, принимающих препарат, отмечалось значительное снижение показателей индекса тяжести акне [8].
Справедливости ради надо отметить, что биологические препараты уже довольно успешно применяются в лечении гнойного гидраденита (hidradenitis suppurativa): в современном понимании - одной из инверсных форм акне.
Для гнойного гидраденита характерно упорно рецидивирующее течение, почти без ответа на терапию антибиотиками и с относительно хорошим эффектом от системного изотретиноина. В этой связи проведенные двойные слепые, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования в отношении моноклональных антител к ФНО-α (препаратов ифликсимаб и адалимумаб) показали обнадеживающие результаты, что, вероятно, обусловлено участием ФНО-α в развитии перманентного воспаления при данной особой форме угревой болезни [9].
2. ТОПИЧЕСКИЕ РЕТИНОИДЫ
Ретиноиды являются стандартом местной терапии акне, ввиду своего комплексного патогенетического: комедонолитического, себостатического и противовоспалительного эффектов, также они применяются в качестве средств поддерживающей терапии. Согласно клиническим данным, комбинированное использование ретиноидов с антибиотиками и бензоилпероксидом позволяет воздействовать на все звенья патогенеза акне благодаря дополняющим друг друга механизмам действия. [11]
Рецепторы к ретиноевой кислоте относятся к ядерному классу и участвуют в регуляции роста и пролиферации активно делящихся клеток. Выделяют три типа рецепторов к ретиноевой кислоте: α, β и γ. Топические ретиноиды, используемые в качестве терапии акне (адапален, тазаротен) относятся к агонистам β- и γ- рецепторов к ретиноевой кислоте (RAR). Предположение, что воздействие на RARβ приводит к ретиноидному дерматиту, послужило причиной поиска селективных агонистов RARγ.
Трифаротен – первый селективный агонист RARγ. Препарат относиться к четвертому поколению ретиноидов. В условиях in vivo трифаротен показал хороший противовоспалительный, комедонолитический, а также депигментирующий эффект. Быстрый метаболизм препарата в печени потенциально может свидетельствовать о высокой безопасности трифаротена, особенно при нанесении на большую поверхность кожи.
В настоящий момент препарат в форме крема проходит 3-ю фазу клинических испытаний. В испытаниях принимает участие 1200 человек, от 9 лет и старше с акне средней степени тяжести. Испытуемые наносят крем 1 раз в день, длительность применения составит 12 недель [12, 13].
Также стоит упомянуть об уже достаточно хорошо известном препарате – тазаротене. Полиароматический ретиноид 3-го поколения успешно применяется за рубежом, в том числе и по показанию «вульгарный псориаз». В форме 0,1% пены одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2012 году для пациентов с акне старше 12 лет. Данная форма выпуска позволяет увеличить приверженность к лечению ввиду однократности использования. Побочная реакция в виде раздражения кожи, возникающая в первые две недели применения, скорее всего связана с режимом дозирования и успешно нивелируется уменьшением количества препарата, наносимого на кожу, что приводит к хорошему конечному терапевтическому эффекту [14]. Проводимые сравнительные исследования геля и пены тазаротен свидетельствуют о более низкой концентрации препарата в плазме крови при использовании последней из указанных лекарственной формы [15]. Одновременно, комбинация тазаротена 0,1% с гелем клиндамицина 1% превосходит по клиническому эффекту комбинацию адапалена 0,1% с гелем клиндамицина 1% [16] .
3. ИЗОТРЕТИНОИН
Препарат 13-цис-ретиноевой кислоты изотретиноин в качестве флагмана применяются для лечения угревой болезни с 1982 г. [17, 18].
По рекомендациям Американской академии дерматологии (American Academy of Dermatology, AAD) и Европейского форума дерматологов (European Dermatology Forum, EDF ) изотретиноин является препаратами первой линии терапии для лечения угревой болезни [19, 26]. Широкое применения обусловлено его воздействием в той или иной степени на все звенья патогенеза угревой болезни [29, 31, 32, 33, 34, 35, 36].
Назначение изотретиноина в классических дозах (0,5 мг/кг/сут.) сопряжено с обширным диапазоном неблагоприятных, но легко прогнозируемых побочных эффектов, вызывающих некоторый дискомфорт. Наличие противопоказаний к назначению классических доз значительно ограничивает возможности его назначения при сопутствующей соматической патологи [37, 38, 39, 40, 41].
На данный момент прием изотретиноина в дозе 0,5-1 мг/кг/сутки является противопоказанием к параллельному проведению косметологических и лазерных процедур, направленных на раннюю профилактику и коррекцию симптомокомплекса постакне (рубцы, застойные пятна, гиперпигмнетация) в период приема и в течение 6-12 месяцев после завершения курса препарата [42, 43, 44, 45]. По данным литературы и опросов, значительная часть врачей избегают назначать изотретиноин в связи в его побочными действиями при терапии классическими дозами, наличием противопоказаний и ограничений применения при ряде сопутствующей соматической патологии [46, 46, 47].
В связи с этим в настоящее время активно идет поиск альтернативных схем назначения препарата, изучается возможность применения изотретиноина как в классических дозы (0,4-1 мг/кг/сутки), так и низких дозах (5-20 мг/день не зависимо от массы тела). При этом доза препарата может быть фиксированная на весь курс терапии или изменяться, в зависимости от схемы терапии (см. схему 1 "Вариабельность дозы препарата в течение курса терапии (без указания схемы назначения перманентно/интермиттирующе)" в карусели).
Возможно лечение как по перманентным (ежедневный прием препарата), так и интермиттирующим схемам (прием препарата через день или определенное количество дней в неделю/месяц) (см. схему 2 Перманентная / интермиттирующая схема назначения (без учета дозы препарата, без учета изменения дозы ↑или ↓) в карусели).
Так, относительно классических доз одним из подходов является начало терапии с 0,4 мг-1/кг/сут до достижения клинически значимого результата, затем перейти на поэтапное снижение дозы до 10-20 мг/сутки до достижения суммарной кумулятивной дозы. Другой подход предполагает возможность применения классических доз препарата, но по альтернативной схеме, когда препарат принимают ежедневно определенное количество дней (7-10 дней) в месяце, затем делают перерыв [48, 49, 50, 51]
👉🏻см. Таблицу 2. Схемы назначения классических доз изотретинона.
В России последние несколько лет доступен изотретиноин, произведенный по технологии LIDOSE (Акнекутан). Технология LIDOSE повышает биодоступность препарата на 20%, за счет увеличения растворенной фракции изотретиноина на 13,5%. Это позволяет снизить суточные и курсовые дозы изотретиноина LIDOSE на 20%: рекомендованный диапазон суточных доз изотретиноина LIDOSE составляет 0,4-0,8 мг/кг, курсовых доз 100-120 мг/кг. Уменьшение разовой и курсовой дозировки ИТ на 20% потенциально приводит к снижению вероятности развития нежелательных явлений, с полным сохранением терапевтической эффективности препарата.
Еще одним важным моментом является то, что биодоступность Акнекутана зависит от приема пищи гораздо меньше, чем у обычной формы изотретиноина. При условии приема без пищи Акнекутан усваивается на 70%, в то время как препараты обычной формы изотретиноина только на 38%.
Таким образом, применение изотретиноина в составе Акнекутана позволяет на 20% снизить количество принимаемого пациентом изотретиноина без ущерба для терапевтической эффективности препарата, а также позволяет быть более уверенным в том, что даже при неполном соблюдении пациентом правил по приему препарата с пищей курсовая доза изотретиноина будет набрана. Рекомендуемая суточная доза Акнекутана составляет 0,4-0,8 мг/кг, а курсовая доза – 100-120 мг/кг массы тела.
Результаты лечения акне изотретиноином по схеме низких доз, доступные в литературе, показывают высокую эффективность, быстрое достижение клинически значимого результата, а значительное снижение рисков развития неблагоприятных побочных эффектов, приводит к повышению переносимости и повышению удовлетворенности пациентов у пациентов со среднетяжелыми акне [48, 52, 54, 55, 56, 58, 59].
Отбор пациентов с не тяжелым акне носит принципиальное значение, и ориентирами являются выраженная себорея, экскориативный компонент, склонность к рубцеванию, психологический настрой и комплаенс и другие факторы [54]. В то же время, имеются разные мнения относительно показаний к назначению низких доз, суточной дозе препарата и кратности его приема, единых рекомендаций не разработано
👉🏻см.Таблицу 3. Схемы назначения низких доз изотретиноина.
Изучение эффективности применения изотретиноина в низких дозах ведется в нескольких направлениям с апробацией разных схем назначения препарата. Ряд авторов назначают низкие дозы (10-20 мг/сутки) изотретиноина по перманентной схеме (ежедневно) в течение 6-12 месяцев [54, 55, 60, 61, 63, 63, 65, 65]. Другие авторы показывают хорошую эффективность альтернативные схемы назначения низких доз изотретиноина (10-20 мг/сутки). Препарат принимается несколько дней в неделю или в течении одной недели раз в месяц на протяжении всего периода терапии [67, 68, 69, 70].
Особый интерес представляет интермиттирующая схема, разработаная G. Plewig и апробированная на практике с 1991 по 2004 г. Назначение препарата в дозе 10 мг в сутки независимо от массы тела на протяжении приблизительно 4 недель; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю; затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг один раз в неделю, при этом ступенчатая коррекция дозы осуществляется ежемесячно [54, 60, 71, 72].
Зарубежные и отечественные исследователи рассматривают возможность применения изотретиноина в более низких дозах для лечения акне легкой степени тяжести: 5 мг/сут независимо от массы тела длительно; 2,5 мг/сут. независимо от массы тела длительно; 2,5 мг/сут. дважды в неделю длительно [54, 60, 73]. Стоит отметить, что на территории Российской Федерации на данный момент препарата в данной дозировке 2,5-5 мг не представлен. Авторы статьи отдают предпочтение инициальной дозе в 8 мг изотретиноина по технологии LIDOSE (Акнекутан).
Следует акцентировать, что такой интерес к изучению терапии изотретиноином в низких дозах не в последнюю очередь связан с расширением возможность назначения косметологических и лазерных процедур для терапии угревой болезни. В этой связи перспективными представляются исследования комплексного применения изотретиноина в низких дозах в сочетании с лазерными методиками, направленными на профилактику и коррекцию симптомокомлекса постакне [43, 44, 54, 60, 72, 73, 74, 75].
4. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Антимикробные препараты были одними из первых, используемых для лечения акне. К сожалению, их широкое применение в режиме монотерапии привело к развитию антибиотикорезистентности. К примеру, некогда активно используемый эритромицин в настоящее время не входит в актуальные схемы лечения угревой болезни. Кроме того, изменения концепции патогенеза акне в сторону «первичности» воспаления, способствовало поиску новых препаратов, обладающих не только атимикробной активностью в отношении P. acnes, но и оказывающих выраженный противовоспалительный эффект.
➢ a) Антибиотики.
Тетрациклины являются эталонным примером использования при акне.
Помимо клинических испытаний новых, ранее не используемых препаратов, проходят испытания традиционные средства, но в новой лекарственной форме, в частности, миноциклин - антибиотик второго поколения из группы тетрациклинов, который впервые представлен в местной форме.
Разработаны две лекарственные формы препарата: пена 4% и гель 1%. Применение небольшого количества пены миноциклина один раз в день в течение 12 недель привело к значительному уменьшению воспалительных элементов, начиная с третьей недели использования. Результаты сохранялись до окончания исследования. Однако, несмотря на низкую концентрацию, гелевая форма в отличие от пены лучше проникала в сально-волосяной фолликул [76, 101]. В настоящее время препарат проходит вторую фазу клинических испытаний.
Стоит отметить, что P. acnes, несмотря на длительное использование антибиотиков тетрациклинового ряда, все же обладает относительно низкой к ним резистентностью. Тетрациклины помимо антибактериальной активности, приводят к уменьшению как воспалительных, так и невоспалительных элементов в «субантимикробных» дозах.
Это объясняется способностью данной группы ингибировать продукцию матриксной металлопротеиназы (ММП), в частности ММП-8 и ММП-9, что приводит к модификации хемотаксиса нейтрофилов. Разработка местной формы миноциклина позволит минимизировать побочные эффекты, возникающих при приеме антибиотика внутрь (желудочно-кишечные расстройства, фоточувствительность), а также избежать рисков развития серьезных осложнений, таких как доброкачественная внутричерепная гипертензия, реакции гиперчувствительности, обострения системной красной волчанки и аутоиммунного гепатита и др.
Также, помимо местной формы, проходит третью фазу двойного, плацебо-контролируемого исследования в отношении терапии акне серациклин – новая пероральная форма тетрациклина [77].
Интересны исследования надифлоксацина – антибактериального средства для местного применения из группы фторхинолонов, который действует в отношении аэробных грамположительных, грамотрицательных бактерий и анаэробов, находящихся на поверхности кожи [77, 78].
Еще в 1991 году в исследованиях, проводимых японскими учеными, была доказана эффективность надифлоксацина в отношении P. acnes. [79] Надифлоксацин в форме 1% крема по эффективности в лечении инфекций кожи превосходит мупироцин, фрамицетин и фузидовую кислоту [78], а также сравним с гелем эритромицина 4% в отношении акне легкой и средней степени тяжести. [80]
Проводимое в Индии исследование применения фиксированной комбинации 1% крема надифлоксацина и 0,1% геля адапалена у пациентов, страдающих акне легкой и средней степени тяжести, показало хороший результат в виде снижения количества воспалительных и невоспалительных элементов. К концу 8-ой недели согласно IGA кожа приблизилась к состоянию «практически чистой». [81] Помимо этого, проводилось исследование на себоцитах хомяков, в котором было выявлено, что надифлоксацин снижает продукцию себума путем воздействия на пептидогликаны, вырабатываемые грамположительными бактериями (P. acnes), опосредованно снижая продукцию триглицеридов. Также надифлоксацин ингибирует PGE2 и проматриксную металопротеиназу-2, которые играют важную роль в формировании поствоспалительных рубцов. [82]
➢ b) Донатор окиси азота.
В настоящее время проходит 3 фазу клинических испытаний оксид азота в форме геля в концентрации 4%. В норме, в организме человека оксид азота участвует в переносе биологических агентов. Не будучи антибиотиком, но обладающий широкими антимикробными свойствами, оксид азота оказывает противовоспалительное действие, а также является важной сигнальной молекулой. Оксид азота воздействует на P. acnes, оказывая бактерицидный эффект, и уменьшает воспаление за счет подавления высвобождения провоспалительных агентов: IL-1β, IL-17, TNF-α, IL-8 и IL-6 из моноцитов, IL-8 и IL-6 из кератиноцитов.
Препарат имеет хорошую переносимость. Также отмечалось, что применение оксида азота приводит к уменьшению выработки кожного сала у испытуемых, и, предположительно, уменьшению гиперпигментации. [83]
➢ c) Диаллилдисульфид оксид с антимикробным компонентом.
Модифицированный диаллил-дисульфид оксид (М-ДДО) широко применяется эндокринологами для лечения пациентов с хроническими диабетическими язвами. В отношении лечения акне интересна комбинация М-ДДО с пирфенидоном – антифибротическим лекарственным средством, модулирующим действие различных цитокинов включая, TGF-β, ФНО-α, эпидермальный фактор роста тромбоцитов, VEGF, IGF, фактор роста фибробластов, интерферон-γ, IL-1, IL-6, IL-8.
Также пирфенидон оказывает антифибротическую активность в различных органах и тканях, предположительно за счет предотвращения образования коллагеновых фибрилл. [77, 84] Таким образом, комбинированный препарат является перспективным в лечении пациентов, страдающих акне средней и тяжелой степени тяжести, особенно, склонных к рубцеванию.
➢ d) Антимикробные пептиды.
Ввиду того, что антибиотикорезистентность в настоящее время является очень важной проблемой, требующей решения, появление новых современных препаратов, позволяющих справиться с ней, представляют собой большой интерес. Пентогидрохлорид омиганана – частичный антимикробный пептид в местной форме, производное кателицидина. Точный механизм действия омиганана неизвестен, но он обладает противомикробными свойствами в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий, а также грибов, что дает возможность использовать омиганан в качестве терапии и профилактики инфекций, вызванных лекарственно-устойчивыми микроорганизмами. В настоящее время препарат проходит 3-ю фазу клинических испытаний для лечения розацеа и завершил 2-ю фазу клинических испытаний для лечения акне [77] .
➢ e) Вакцинация.
Вакцинация – новое слово в терапии акне. Проводимые опыты выявили уменьшение колоний P. acnes и воспаления у испытуемых мышей с мутированным фактором CAMP («Christie, Atkins, Munch-Petersen»). Последующее введение моноклональных антител к фактору CAMP ex vivo в культуру клеток человека, полученных при биопсии у пациентов, страдающих акне, привело к заметному снижению IL-8 и IL-1b. CAMP-фактор – белок, продуцируемый P. acnes и являющийся фактором патогенности бактерии.
Предполагается, что он обуславливает развитие воспаления при угревой болезни. Однако, на сегодняшний момент нет убедительных доказательств роли CAMP-фактора в патогенезе заболевания, а также корреляции экспрессии этого фактора со степенью тяжести процесса. Кроме того, каждому типу P. acnes соответствует свой подтип CAMP-фактора, это требует изучения вопроса о перекрестной активности факторов, продуцируемых разными типами бактерии. [85]
➢ f) Топические пробиотики.
Последнее время собственно микробиому кожи в патогенезе акне - наравне с атопическим дерматитом, псориазом и экземой - уделяется все большее внимание. Восстановление нормобиоценоза является одной из ключевых задач при лечении этих распространенных дерматозов. Одним из звеньев патогенеза акне также является гиперколонизация P. acnes в контексте нормобиоценоза. Кроме того, определенное значение имеют и другие представители бактериальной флоры.
Так, показано, что на коже человека в норме и при патологии присутствует грамотрицательная, аммиак-оксидирующая бактерия Nitrosomonas eutropha. Данный микроорганизм метаболизирует аммиак в нитрит и оксид азота, в том числе регулируя тем самым воспалительную реакцию.
Однако, из-за частых водных процедур, использования антибактериального мыла и других современных методов поддержания гигиены кожи, количество N. eutropha может существенно снижаться, а ее биологические эффекты не реализуются должным образом. Исследователи предположили, что повторное введение на поверхность кожи штамма N. eutropha может обеспечить должным образом регуляцию воспаления.
В настоящее время проводится IIb/III фаза двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивается эффективность и безопасность В244 (N. eutropha D23) при использовании у пациентов с легкой и средней степенями тяжести акне в виде аппликаций 2 раза в день в течение 12 недель [77].
5. ИНГИБИТОРЫ ПРОДУКЦИИ СЕБУМА
В настоящее время не остается сомнений, что чрезмерная продукция кожного сала наряду с фолликулярным кератозом способствует возникновению акне. Наряду с разработкой новых ретиноидов, идет поиск новых путей ингибирования клеточно-опосредованного синтеза секрета сальных желез.
Сейчас проводится II-я фаза плацебо-контролируемого клинического исследования ингибитора стеароил-КоА-десатуразы (XPF005) в форме геля. Данная субстанция селективно ограничивает скорость синтеза жирных кислот, что потенциально ведет к изменению качественного и количественного состава липидов кожного сала и атрофии сальных желез [86, 86].
Другой препарат 7,5% гель олумакостат гласаретил – снижает скорость синтеза жирных кислот, за счет ингибирования фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, что позволяет существенно воздействовать на количество кожного сала. Олумакостат гласаретил – это малая молекула, представляющая собой пролекарство, которое в конечном итоге преобразуется в 5-тетрадецилокси-2-фуроил-КоА – конкурентный ингибитор ацетил-КоА. [88, 101] Помимо регуляции синтеза жирных кислот в себоцитах человека, ОГ уменьшал размер сальных желез в ушах хомяков in vivo [89]. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование (в фазе IIа) показало снижение как воспалительных, так и невоспалительных элементов в сравнении с плацебо [77].
В результате исследования на трансгенных мышиных моделях было выявлено, что у мышей, обладающих дефицитом меланокортин-5 рецепторов (MC5R), секреция кожного сала резко снижена [90]. В коже человека MC5R расположены в клетках сальных желез. Активация данного субтипа рецепторов путем связывания с меланоцитстимулирующим гормоном (MSH) приводит к увеличению продукции кожного сала. [91] Эти данные послужили методологической основой для поиска нового препарата - антагониста меланокортин-5 рецепторов (MTC896).
Исследования MTC896 в форме геля в IIа-фазе показали выраженное снижение секреции кожного сала спустя 4 недели после начала применения, а также значимое уменьшение количества как воспалительных, так и невоспалительных элементов акне, при хорошей переносимости препарата. [92]
6. ДИАМИНОДИФЕНИЛСУЛЬФОН В ФОРМЕ ГЕЛЯ
Диаминодифенилсульфон (дапсон) - препарат из группы сульфонов, зарегистрированный и используемый в России в качестве системной терапии при лепре и герпетиформном дерматите Дюринга. В местной форме геля 5% и 7,5% дапсон рекомендован Американской академией дерматологии (AAD) в качестве терапии второй линии для лечения угревой болезни средней степени тяжести у пациентов старше 12 лет.
Следует отметить, однако, что наибольшая его эффективность наблюдалась у женщин средней возрастной группы.
Основным вектором действия препарата в наружной форме является противовоспалительный эффект, заключающийся в подавлении нейтрофильной миелопероксидазы, эозинофильной пероксидазы, хемотаксиса нейтрофилов, IL8, PG, LT, TNF-α, лизосомальных гидролаз, формирования продуктов 5-липооксигеназы. С целью увеличения приверженности пациентов к лечению, концентрация 7,5% наиболее предпочтительна в силу предписанной кратности нанесения (один раз в день).
Проведенные исследования 7,5% геля дапсона показали дали обнадеживающие результаты при минимуме побочных реакций в виде жжения, сухости и эритемы, свойственных и для других наружных средств пр акне, включая ретиноиды и азелаиновую кистоту, на инициальном этапе терапии. [93]
Особняком стоит описанный в литературе случай развития метгемоглобинэмии у пациентки, применяющей наружно 7,5% гель дапсона [94]. Состояние успешно обошлось в условиях стационара. Этот случай оказался единственным, но, несмотря на то, что во время проведения исследований (в которых в общей сложности приняло участие 4340 испытуемых, от 12 лет и старше), на протяжении трех месяцев метгемоглобинэмия не была зафиксирована больше ни в одном из наблюдений, данная нежелательная реакция была включена в регламентирующие документы.
Таким образом, противопоказаниями к применению геля дапсона являются: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышение уровня метгемоглобина, беременность, лактация. Также не рекомендуется совместное применение данного геля с бензоил пероксидом из-за риска окрашивания кожи в желтый или оранжевый цвет.
7. АНТИАНДРОГЕНЫ
Применение антиандрогенных препаратов при акне нельзя отнести к новому методу лечения. Данная терапия актуальна исключительно для женщин, страдающих акне, а используемые на сегодняшний день препараты были представлены лишь в форме таблеток, предназначенных для приема внутрь прежде всего с контрацептивной целью. Кортексолон-17α пропионат крем 1% - первый местный антиандроген, полученный из 11-деоксикортизона.
В 2011 году проводилось клиническое испытание кортексолон-17α пропионата в сравнении с плацебо и 0,05% кремом третиноина у мужчин, страдающих акне. В ходе исследования оценивалась клиническая эффективность, которая включала общее количество элементов, подсчет воспалительных и невоспалительных высыпаний, индекс тяжести акне и IGA; также проводилась оценка безопасности, которая включала в себя оценку местного раздражения кожи, лабораторные анализы, физикальное обследование, динамический контроль жизненно важных показателей. Кортексолон-17α пропионат показал очень хорошую переносимость, значительно лучше плацебо, а также клинически был более эффективен чем 0,05% крем третиноина.
Помимо этого, отмечалось быстрое достижение 50% результата по всем перечисленным показателям [95]. Следует отметить, однако, что системное действие и возможность применения данного препарата у женщин детородного возраста исследовано не было. Также известно, что местная антиандрогенная активность кортексолон-17α пропионата выше, чем у прогестерона, флутамида и финастерида. [96]
В настоящий момент препарат проходит третью фазу клинических испытаний. Также этот препарат проходит вторую фазу клинических испытаний для лечения андрогенной алопеции [95].
Предположение, что у некоторых женщин возникновение акне и алопеции связано с чрезмерной активностью фермента 5-α редуктазы, было подкреплено хорошим клиническим эффектом от финастерида – ингибитора 5-α редуктазы, оказывающего выраженный антиандрогенный эффект [97].
Необходимо оговориться, что финастерид является, прежде всего, «препаратом выбора» при доброкачественной гипертрофии и раке предстательной железы, и назначается системно [98]. Мы не рекомендуем его к применению при акне, независимо от степени тяжести. В то же время, появление местной формы препарата позволило бы использовать его для лечения андрогензависимых кожных заболеваний, таких как себорея, акне, гирсутизм, андрогенная алопеция, избежав возникновения возможных нежелательных грубых реакций [97, 98].
Справедливости ради надо отметить, что сохраняется некоторый интерес и к применению спиронолактона при акне. В результате проведенного в 2015 году ретроспективного обзора, обобщившего результаты его применения в когорте молодых женщин, ни одного случая гиперкалийемии на фоне приема спиронолактона выявлено не было. Таким образом, применение этого препарата не приводит к риску возникновения гиперкалийемии; тем не менее, необходимо проводить тщательный мониторинг на предмет наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности. Также необходимо избегать параллельного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, а также употребления в пищу калийсодержащих продуктов [99].
8. ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДИКИ
В этом подразделе кратко рассматриваются четыре терапевтические группы: блокаторы каннабиноидных рецепторов, токсин ботулизма типа А, фитоэкстракты, а также криотерапия.
Каннабиодные рецепторы и их роль в патогенезе акне исследуются как с фундаментальной, так и прикладной целью. Классические центральные каннабиоидные рецепторы (подтип CB1) располагаются преимущественно в структурах головного мозга. Также существует группа периферических каннабиоидных рецепторов (CB2).
В ходе анализа образца культуры себоцитов человека (SZ95) было выявлено, что они селективно экспрессируют функциональные CB2-рецепторы, чувствительные к ключевым эндоканнабиоидам (арахидоноилэтаноламид, анандамид, 2-арахидоноил-глицерол). Активируя «MAPK- (mitogen-activated protein kinase) сигнальный путь» - посредством связывания с CB2-рецепторами - эндоканнабиоиды регулируют экспрессию ключевых генов, участвующих в синтезе липидов, дозозависимо ингибируя выработку последних, а также вызывая апоптоз себоцитов. Доказательством данной теории послужило, что клетки с «заблокированными» CB2-рецепторами показали снижение продукции себума. [100]
Как к средству терапии резистентных акне растет интерес к ботулотоксину типа А, минимальные количества которого способны уменьшать секрецию кожного сала за счет блокирования высвобождения ацетилхолина, одним из свойств которого является индукция себогенеза посредством холинэргического влияния [77].
Изучаются клинические эффекты селективного криолиза сальных желез при акне. У мужчин, принимавших участие в клинических испытаниях производство кожного сала не только сократилось, но и продолжило оставаться на более низком уровне в течении 1-2 недель. Однако, данный вид терапии ограничен цветотипами кожи по Фицпатрику, в виду возможного появления гипопигментации. [77] Определенную нишу в исследованиях, в частности при разработке эффективных средств лечебной косметики, занимают препараты растительного происхождения – те их них, которые обладают антибактериальным, антипролиферативным и себорегулирующим действиями.
Большинство из таких препаратов используются в местной форме, к ним относятся эпигаллокатехин гиллат – фитохимическое соединение, полученное из зеленого чая, и ресвератрол – фитохимическое соединение, присутствующее в винограде и арахисе. При применении средств, содержащих данные фитопрепараты, наблюдалось уменьшение количества как воспалительных, так и невоспалительных элементов, снижение продукции себума [77].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обзор последних достижений в лечении акне представляет особый интерес. Актуальная концепция патогенеза с пониманием перманентности воспаления открывает возможности к поиску и испытанию новых методов лечения. В недалекой перспективе стоит ожидать внедрения таргетной и биологической терапии, что может стать реальной альтернативой системным и даже наружным ретиноидам.
Инновационные, в том числе пока даже экспериментальные методы терапии могут быть не только сопоставимы по эффективности стандартными методам, но и, возможно, будут превосходить их по эффективности при минимуме побочных эффектов. Безусловно, придется решать дилемму как, с одной стороны, фармакоэкономической составляющей, так и – с другой стороны – значительного улучшения качества жизни больных под влиянием новых методов терапии.
СКАЧАТЬ
Таблица 1. Характеристики препаратов, исследуемых по показанию акне;
Таблица 2. Схемы назначения классических доз изотретинона;
Таблица 3. Схемы назначения низких доз изотретиноина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Holland DB, Jeremy AH. The role of inflammation in the pathogenesis of acne and acne scarring. Semin Cutan Med Surg. 2005;24; 79-83. https://doi.org/10.1016/j.sder.2005.03.004
2. Del Rosso JQ, Kircik LH. The sequence of inflammation, relevant biomarkers, and the pathogenesis of acne vulgaris: what does recent research show and what does it mean to the clinician? J Drugs Dermatol. 2013 Aug;12(8 Suppl):s109-15.
3. Tanghetti EA. The role of inflammation in the pathology of acne. J Clin Aesthet Dermatol. 2013 Sep;6(9):27-35.
4. Selway JL, Kurczab T, Kealey T, Langlands K. Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne. BMC Dermatol. 2013;13(1):10.
5. Li ZJ, Choi DK, Sohn KC, Seo MS, Lee HE, Lee Y, et al. Propionibacterium acnes activates the NLRP3 inflammasome in human sebocytes. J Invest Dermatol. 2014;134(11):2747–56. https://doi.org/10.1038/jid.2014.221
6. Agak GW, Qin M, Nobe J, Kim M-H, Krutzik SR, Tristan GR, et al. Propionibacterium acnes induces an IL-17 response in acne vulgaris that is regulated by vitamin A and vitamin D. J Invest Dermatol. 2014;134(2):366–73. https://doi.org/10.1038/jid.2013.334.
7. Zouboulis CC, Dessinioti C, Tsatsou F, Gollnick HPM. Anti-acne drugs in phase 1 and 2 clinical trials. Expert Opin Investig Drugs. 2017 Jul;26(7):813-823. http://doi.org/10.1080/13543784.2017.1337745.
8. Zouboulis CC. Zileuton, a new efficient and safe systemic antiacne drug. Dermatoendocrinol. 2009;1(3):188–92. http://doi.org/10.4161/derm.1.3.8368
9. Miller I., Lynggaard C.D., Lophaven S., Zachariae C., Dufour D.N., Jemec G.B.E.. A double-blind placebo-controlled randomized trial of adalimumab in the treatment of hidradenitis suppurativa. BJD. 2011 165, pp391–398 http://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2011.10339.x
10. Dreno B., Pecastaings S., Corvec S., Veraldi S., Khammari1 A., Roques C.. Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) and acne vulgaris: a brief look at the latest updates. JEADV 2018, 32 (Suppl. 2), 5–14. http://doi.org/10.1111/jdv.15043
11. Leyden, J., Stein-Gold, L., & Weiss, J. (2017). Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatology and Therapy, 7(3), 293–304. http://doi.org/10.1007/s13555-017-0185-2
12. Aubert J., Piwnica D., Bertino B., Blanchet-Réthoré S., Carlavan I., Déret S., Dreno B., Gamboa B., Jomard A., Luzy A.P., Mauvais P., Mounier C., Pascau J., Pelisson I., Portal T., Rivier M., Rossio P., Thoreau E., Vial1 E., Voegel J.J.. Nonclinical and human pharmacology of the potent and selective topical retinoic acid receptor-γ agonist trifarotene. Br J Dermatol. 2018 Aug; 179(2):442-456. http://doi.org/10.1111/bjd.16719.
13. Jerry T, Ulrike B-P. A Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Vehicle Controlled Study To Compare The Effi- cacy And Safety Of CD5789 50 lg/g Cream Versus Vehicle Cream In Subjects With Acne Vulgaris [cited 10 Jul 2017]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02566369. Accessed 17 Jun 2017.
14. Epstein EL, Stein Gold L. Safety and efficacy of tazarotene foam for the treatment of acne vulgaris. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013 May 14;6:123-5. http://doi.org/10.2147/CCID.S34054.
15. Jarratt M, Werner CP, Alió Saenz AB. Tazarotene foam versus tazarotene gel: a randomized relative bioavailability study in acne vulgaris. Clin Drug Investig. 2013 Apr;33(4):283-9. http://doi.org/10.1007/s40261-013-0065-1.
16. Maiti R, Sirka CS, Ashique Rahman MA, Srinivasan A, Parida S, Hota D. Efficacy and Safety of Tazarotene 0.1% Plus Clindamycin 1% Gel Versus Adapalene 0.1% Plus Clindamycin 1% Gel in Facial Acne Vulgaris: A Randomized, Controlled Clinical Trial. Clin Drug Investig. 2017 Nov;37(11):1083-1091. http://doi.org/10.1007/s40261-017-0568-2.
17. Layton AM, Cunliffe WJ. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne. J. Am. Acad. Dermatol. 1992; 27: S2–7.
18. Peck GL, Olsen TG, Butkus D, et al. Isotretinoin versus placebo in the treatment of cystic acne: a randomized double-blind study. J Am Acad Dermatol. 1982;6:735–745.
19. Accutane FDA information. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetylnformationforPatientsandProviders/ucm094305.htm
20. РЛС 2018 [электронный ресурс], http:. www.rlsnet.ru
21. Plewig G., Dressel H., Pfl eger M., Michelsen S., Kligman A.M. Low dose isotretinoin combined with tretinoin is effective to correct abnormalities of acne. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2004; 2(1): 31—45
22. Сакания Л.Р., Пoлтева К.Т., Корсунская И.М. Алгоритм нисходящих доз ретиноидов в терапии акне резистентных к стандартным методам лечения. Клиническая дерматология и венерология, 2016, 2, стр 69-73
23. Hermes B., Praetel C., Henz B. M. Medium dose isotretinoin for the treatment of acne. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 1998; 11(2): 117—21
24. Hirsch RJ, Shalita AR. Isotretinoin dosing: past, present, and future trends. Semin Cutan Med Surg. 2001;20(3):162-165
25. Borghi, A., Mantovani, L., Minghetti, S., Virgili, A., & Bettoli, V. Acute Acne Flare following Isotretinoin Administration: Potential Protective Role of Low Starting Dose. Dermatology, 2008, 218(2), 178–180
26. American Academy of Dermatology. https://www.aad.org/practicecenter/quality/clinical-guidelines/acne/isotretinoin
27. Кубанова А.А. Акне: клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов / под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2010. 28 с
28. Абдухаликова М.Л., Малова И.О., Михалевич И.М. Терапия среднетяжелых форм acne vulgaris системным изотретиноином: выбор доз и схем приема препарата. Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 2015, № 1, стр 63-67
29. Самгин М. А., Львов А. Н., Потекаев Н. С., Потекаев Н. Н., Мазаева С. В., Громова С. А.. Новые возможности в терапии розацеа и заболеваний сальных желез. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002; 3: 60—5
30. Самцов, А.В. Акне и акнеформные дерматозы / А.В. Самцов.– М., 2009.– 288 с.
31. Karadag AS, Ertugrul DT, Takci Z, Bilgili SG, Namuslu M, Ata N, Sekeroglu R. The effect of isotretinoin on retinol-binding protein 4, leptin, adiponectin and insulin resistance in acne vulgaris patients. Dermatology. 2015;230(1):70-4
32. Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL et al. Temporal changes in gene expression in the skin of patients treated with isotretinoin provide insight into its mechanism of action. Dermatoendocrinology. 2009;1:177–87.
33. Zouboulis, C. Exploration of retinoid activity and the role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2001, 15, 63–67.
34. Sitzmann JH, Bauer FW, Cunliffe WJ, Holland DB, Lemotte PK. In situ 13- cis hybridization analysis of CRABP II expression in sebaceous follicles from retinoicacid-treated acne patients. Br J Dermatol. 1995;133:241–248.
35. Goldstein JA, Comite H, Mescon H, Pochi PE. Isotretinoin in the treatment of Acne. Arch Dermatol. 1982. 118:555–8.; Weiss JS, Ellis CN, Headington JT, Tincoff T, Hamilton TA, Voorhees JJ. Topical tretinoin improves photoaged skin. A doubleblind vehicle-controlled study. JAMA .1988. 259:527–32.
36. Hughes BR, Cunliffe WJ . A prospective study of the effect of isotretinoin on the follicular reservoir and sustainable sebum excretion rate in patients with acne. Arch Dermatol. 1994. 130:315–8.
37. Адаскевич В.П. Периоральный дерматит: клиническая картина, диа-гностика, лечение. Дерматология. 2008;1:17—20
38. Layton A. The use of isotretinoin in acne. Dermatoendocrinology. 2009;1:162–9.
39. Chivot M. Acne flares and deteriorations during oral isotretinoin therapy. Ann. Dermatol. Venereol. 2001;128:224–8.
40. Szepietowski J, Kapińska-Mrowiecka M, Kaszuba A, et al. Trądzik zwyczajny: patogeneza i leczenie. Konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol. 2012;99:649–73.
41. Cemil BC, Ayvaz HH, Ozturk G, et al. Effects of isotretinoin on body mass index, serum adiponectin, leptin, and ghrelin levels in acne vulgaris patients. Adv Dermatol Allergol. 2016;33:294–9.
42. Rubenstein R, Roenigk HH Jr, Stegman SJ, Hanke CW. Atypical keloids after dermabrasion of patients taking iso- tretinoin. J Am Acad Dermatol. 1986;15:280-285
43. Picosse FR, Yarak S, Cabral NC, Bagatin E. Early chemabrasion for acne scars after treatment with oral isotretinoin. Dermatol Surg. 2012;38:1521-1526.
44. Kim HW, Chang SE, Kim JE, Ko JY, Ro YS. The safe delivery of fractional ablative carbon dioxide laser treatment for acne scars in Asian patients receiving oral isotretinoin. Dermatol Surg. 2014;40:1361-1366
45. Kingsley M, Graber E, Soo Y, Bae-Harboe C. Treatment of acne scarring with ablative fractionated laser resurfacing following isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol. 2012; 66(4):AB216
46. Leyden, J., Stein-Gold, L., & Weiss, J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatology and Therapy, 2017, 7(3), 293–304. Pena S, Hill D, Feldman SR. Use of topical retinoids by dermatologists and non-dermatologists in the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016;74:1252–4
47. Balkrishnan R, Bhosle MJ, Camacho F, Fleischer AB, Feldman SR. Prescribing patterns for topical retinoids: analyses of 15 years of data from the national ambulatory medical care survey. J Dermatolog Treat. 2010;21:193–200
48. Akman A, Durusoy C, Senturk M, Koc CK, Soyturk D, Alpsoy E. Treatment of acne with intermittent and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study. Arch Dermatol Res. 2007;299:467-473
49. Kaymak Y, Ãlter N. The effectiveness of intermittent isotretinoin treatment in mild or moderate acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006. 20:1256–126
50. Goulden V, Clark SM, Mcgeown C, CunliVe WJ. Treatment of acne with intermittent isotretinoin. Br J Dermatol. 1997; 137:106–108
51. Palmer RA, Sidhu S, Goodwin PG. ‘Microdose’ isotretinoin. Br. J. Dermatol. 2000;143:205–6
52. Lvov A.N., Samgin M.A. Low doses of systemic isotretinoin for acne excoriee: the first experience of treatment. JEADV, Abstr. of the 12th Congress of the EADV, 15–15 Oct. 2003, Barcelona. Spain – p.168
53. Львов А.Н., Самгин М.А. Экскориированные угри: первый опыт лечения низкодозированным роаккутаном // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 7–11 апр.2003
54. Львов А. Н., Кирилюк А. В. Роаккутан в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз. Русский медицинский журнал. 2008;16(23):1541–1546. [Lvov A.N., Kiriluc A.V.. Roaccutane in therapy of acne: the new low dose therapeutic regimen. Russian Medical Journal 2008;16(23):1541–1546. (In Russ.)]
55. Масюкова С.А., Мордовцева В.В., Кахишвили Н.Н., Санакоева Э.Г., Круглова Л.С., Соколова Ю.П.. Клинический опыт лечения акне низкими дозами изотретиноина. Клиническая дерматология и венерология. 2014,1, 68-74 [Masiukova S.A., Mordovtseva V.V., Kakhishvili N.N., Sanakoeva E.G., Kruglova L.S., Sokolova Iu.P.. Clinical case of acne treatment with low-dose isotretinoin. Klinicheskaya dermatologiya I venerologiya. 2014,1,68-74. (In Russ.)]
56. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Low-dose isotretinoin in the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2006;54:644-646
57. Daulat Ram Dhaked, Ram Singh Meena, Anshul Maheshwari, Uma Shankar Agarwal, Saroj Purohit. Indian Dermatol Online J. 2016 Sep-Oct; 7(5): 378–385
58. Agarwal US, Besarwal RK, Bhola K. Oral isotretinoin in different dose regimens for acne vulgaris: a randomized comparative trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011;77:688-694
59. De D, Kanwar AJ. Combination of low-dose isotretinoin and pulsed oral azithromycin in the management of moderate to severe acne: a preliminary open-label, prospective, non-comparative, single-centre study. Clin Drug Investig. 2011;31:599-604
60. Plewig G, Hennes R, Maas B, Mack–Hennes A. Remission behavior following low–dose 13–cis–retinoic acid in papulopustular acne. Z Hautkr. 1986 Sep 1;61(17):1205–10
61. Rademaker M, Wishart J, Birchall N. Isotretinoin 5 mg daily for persistent low-grade adult acne vulgaris – a randomised double blind study (in-press: abstract EADV Prague 2012)
62. Bruno NP, Beacham BE, Burnett JW. Adverse effects of isotretinoin therapy. Cutis. 1984;33:484-489
63. Rao PK, Bhat RM, Nandakishore B, Dandakeri S, Martis J, Kamath GH. Safety and efficacy of low-dose isotretinoin in the treatment of moderate to severe acne vulgaris. Indian J Dermatol. 2014;59:316
64. Rasi A, Behrangi E, Rohaninasab M, Nahad ZM. Efficacy of fixed daily 20 mg of isotretinoin in moderate to severe scar prone acne. Adv Biomed Res. 2014;3:103
65. Kotori, M. Low-dose Vitamin “A” Tablets-treatment of Acne Vulgaris. Medical Archives, 2015,69(1),28
66. Dhaked DR, Meena RS, Maheshwari A, Agarwal US, Purohit S. A randomized comparative trial of two low-dose oral isotretinoin regimens in moderate to severe acne vulgaris. Indian Dermatol Online J. 2016 Sep-Oct;7(5):378–385
67. Lee JW, Yoo KH, Park KY, et al. Effectivenes of conventional, low-dose and intermittent oral isotretinoin in the treatment of acne: a randomized, controlled comparative study. Br J Dermatol. 2011;164:1369–75
68. Sardana, K., Garg, V., Sehgal, V., Mahajan, S., & Bhushan, P. Efficacy of fixed low-dose isotretinoin (20 mg, alternate days) with topical clindamycin gel in moderately severe acne vulgaris. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2009, 23(5), 556–560
69. Szepietowski J, Kapińska-Mrowiecka M, Kaszuba A, et al. Trądzik zwyczajny: patogeneza i leczenie. Konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol. 2012;99:649–73
70. El-Sherif NA, Greiw AS, Benamer AM. Daily Low Dose versus Intermittent Isotretinoin Regimens. Ibnosina J Med BS. 2013;5:296–302
71. Plewig G. Isotretinoin Therapie: Wann, was, wie? In: Fortschritte der praktischen Dermatologie und venerologie 2004 (Hrsg. G. Plewig, P. Kaudewitz, C.A. Sander) – Springer Berlin Heidelberg – 2005, p. 245–258
72. Igoshina AV, Michenko AV, Lvov AN. Spatially modulated ablation of an erbium laser in combination with isotretinoin in acne excoriee. EADeP, 2017, PP.
73. Geissler SE, Michelsen S, Plewig G. Very low dose isotretinoin is effective in controlling seborrhea. J. Dtsch Dermatol. Ges. 2003;1:952–8
74. Chandrashekar BS, Varsha DV, Vasanth V, Jagadish P, Madura C, Rajashekar ML. Safety of performing invasive acne scar treatment and laser hair removal in patients on oral isotretinoin: a retrospective study of 110 patients. Int J Dermatol. 2014;53:1281-1285
75. Bowes L. E., Alster T.S.. Treatment of Facial Scarring and Ulceration Resulting from Acne Excorie´e with 585-nm Pulsed Dye Laser Irradiation and Cognitive Psychotherapy. American Society for Dermatologic Surgery. - 2004; 30: 934–938
76. Jones TM, Ellman H, deVries T. Pharmacokinetic comparison of once-daily topical minocycline foam 4% vs oral minocycline for moderate-to-severe acne. J Drugs Dermatol. 2017 Oct 1;16(10):1022-1028
77. Trivedi MK, Bosanac SS, Sivamani RK, Larsen LN. Emerging Therapies for Acne Vulgaris. Am J Clin Dermatol, 2018 Aug;19(4):505-516. https://doi.org/10.1007/s40257-018-0345-x
78. Narayanan V., Motlekar S., Kadhe G., Bhagat S. Efficacy and Safety of Nadifloxacin for Bacterial Skin Infections: Results from Clinical and Post-Marketing Studies. Dermatol Ther (Heidelb) (2014) 4:233–248. http://doi.org/10.1007/s13555-014-0062-1
79. Kurokawa I., Akamatsu H., Nishijima S., Asada Y., Kawabata S. Clinical and bacteriologic evaluation of OPC-7251 in patients with acne: A double-blind group comparison study versus cream base. J Am Acad Dermatol. 1991 Oct;25(4):674-81. https://doi.org/10.1016/0190-9622(91)70252-W
80. Tunca M, Akar A, Ozmen I, Erbil H. Topical nadifloxacin 1% cream vs. topical erythromycin 4% gel in the treatment of mild to moderate acne. Int J Dermatol. 2010 Dec;49(12):1440-4. http://doi.org/10.1111/j.1365-4632.2010.04601.x.
81. Shah BJ, Sumathy TK, Dhurat RS, Torsekar RG, Viswanath V, Mukhi JI, et al. Efficacy and tolerability of topical fixed combination of nadifloxacin 1% and adapalene 0.1% in the treatment of mild to moderate acne vulgaris in indian patients: a multicenter, open-labelled, prospective study. Indian J Dermatol. 2014;59(4):385 http://doi.org/10.4103/0019-5154.135492
82. Sato T, Shirane T, Noguchi N, Sasatsu M, Ito A. Novel anti-acne actions of nadifloxacin and clindamycin that inhibit the production of sebum, prostaglandin E2 and promatrix metalloproteinase-2 in hamster sebocytes. J Dermatol. 2012 Sep;39(9):774-80
83. Keri J. What’s new in acne and rosacea? Semin Cutan Med Surg. 2016 Jun;35(2):103-6
84. Juan A-B. molecular and clinical study of the effect of zaxcell versus effezel in the inflammatory and scarring process of moderate and severe acne [cited 10 Jul 2017]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03076320
85. Wang Y, Hata TR, Tong YL, Kao MS, Zouboulis CC, Gallo RL, Huang CM. The Anti-Inflammatory Activities of Propionibacterium acnes CAMP Factor-Targeted Acne Vaccines. J Invest Dermatol. 2018 Nov;138(11):2355-2364
86. Meingassner JG, Aschauer H, Winiski AP, Dales N, Yowe D, Winther MD, et al. Pharmacological inhibition of stearoyl CoA desaturase in the skin induces atrophy of the sebaceous glands. J Invest Dermatol. 2013;133(8):2091.
87. Y Paul Goldberg, Xenon Pharmaceuticals Inc. A Phase 1 and 2 Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, and Exposure of up to 12 Weeks of XPF-005 Treatment in Healthy Volunteers and Subjects With Acne Vulgaris [cited 10 Jul 2017]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02656043. Accessed 17 Jun 2017.
88. Hunt DW, Winters GC, Brownsey RW, Kulpa JE, Gilliland KL, Thiboutot DM, Hofland HE. Inhibition of sebum production with the acetyl coenzyme a carboxylase inhibitor olumacostat glasaretil. J Invest Dermatol. 2017 Jul;137(7):1415-1423
89. Bissonnette R, Poulin Y, Drew J, Hofland H, Tan J. Olumacostat glasaretil, a novel topical sebum inhibitor, in the treatment of acne vulgaris: a phase IIa, multicenter, randomized, vehiclecontrolled study. J Am Acad Dermatol. 2017;76(1):33–9. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2016.08.053
90. Eisinger M, Li W-H, Anthonavage M, Pappas A, Zhang L, Rossetti D, et al. A melanocortin receptor 1 and 5 antagonist inhibits sebaceous gland differentiation and the production of sebum-specific lipids. J Dermatol Sci. 2011;63(1):23–32 http://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2011.04.001
91. Cone RD. Studies on the physiological functions of the melanocortin system. Endocr Rev. 2006 Dec;27(7):736-49.
92. Mimetica Pty Limited. A randomized, single-blind, phase 2 study to determine the safety, tolerability, and systemic exposure of 3 dose regimens of topically applied MTC896 gel in subjects with acne vulgaris [cited 10 Jul 2017]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02293018. Accessed 17 Jun 2017.
93. Thiboutot DM, Kircik L, McMichael A, Cook-Bolden FE, Tyring SK, Berk DR, Chang-Lin JE, Lin V, Kaoukhov A. Efficacy, Safety, and Dermal Tolerability of Dapsone Gel, 7.5% in Patients with Moderate Acne Vulgaris: A Pooled Analysis of Two Phase 3 Trials. J Clin Aesthet Dermatol. 2016;9(10):18–27.
94. Watton C, Smith K, Carter E. Methemoglobinemia as a Complication of Topical Dapsone. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):492. http://doi.org/10.1056/NEJMc1408272.
95. Trifu V, Tiplica GS, Naumescu E, Zalupca L, Moro L, Celasco G. Cortexolone 17α-propionate 1% cream, a new potent antiandrogen for topical treatment of acne vulgaris. A pilot randomized, double-blind comparative study vs. placebo and tretinoin 0·05% cream. Br J Dermatol. 2011 Jul;165(1):177-83. http://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2011.10332.x
96. Celasco G, Moro L, Bozzella R, Ferraboschi P, Bartorelli L, Quattrocchi C, Nicoletti F. Biological profile of cortexolone 17a-propionate (CB-03-01), a new topical and peripherally selective androgen antagonist. Arzneimittelforschung. 2004;54(12):881–6
97. Kohler C, Tschumi K, Bodmer C, Schneiter M, Birkhaeuser M. Effect of finasteride 5 mg (Proscar) on acne and alopecia in female patients with normal serum levels of free testosterone. Gynecol Endocrinol. 2007;23(3):142–5.
98. Kumar R, Singh B, Bakshi G, Katare OP. Development of liposomal systems of finasteride for topical applications: design, characterization, and in vitro evaluation. Pharm Dev Technol. 2007;12(6):591–601
99. Plovanich M, Weng QY, Mostaghimi A. Low usefulness of potassium monitoring among healthy young women taking spironolactone for acne. JAMA Dermatol. 2015;151(9):941-944. http://doi/org/10.1001/jamadermatol.2015.34.
100. Dobrosi N, Tóth BI, Nagy G, Dózsa A, Géczy T, Nagy L, Zouboulis CC, Paus R, Kovács L, Bíró T. Endocannabinoids enhance lipid synthesis and apoptosis of human sebocytes via cannabinoid receptor-2-mediated signaling. FASEB J. 2008 Oct;22(10):3685-95. http://doi/org/10.1096/fj.07-104877.
101. Thiboutot et al. Practical management of acne for clinicians: an international consensus from Global Alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol, 2018 Feb. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.09.078.