Здание Академии наук на Университетской набережной построено согласно проекту планировки Васильевского острова 1767 года. Первоначально предполагалось, что оно будет повторять облик дома, находящегося по другую сторону от Кунсткамеры - дворец Прасковьи Фёдоровны. Таким образом на берегу Невы должна была возникнуть архитектурная композиция из здания Кунсткамеры в центре и двух одинаковых боковых корпусов. Однако, сразу после утверждения проекта реализовать его не удалось.
Участок к западу от Кунсткамеры был передан Академии наук в 1783 году. Тогда же архитектор Джакомо Кваренги создал соответствующий проект, который начал реализовываться уже в августе. Вчерне дом был готов к 1787 году.
Построенное Кваренги здание Академии наук стало символом классического стиля в архитектуре Санкт-Петербурга. Длина его фасада 100,97 метра.
"Хотя оно и ныне ещё внутри не совершенно отделано, однако помещены уже в новом академическая канцелярия, книжная лавка, книжные магазины, инструментальная, словолитная и слесарная палаты и многое число мастеровых людей, к оным палатам принадлежащих".
Внутренняя планировка и отделка конференц-зала созданы архитектором А. Порто. Стены конференц-зала украшены широким фризом работы скульптора К. Гофферта. Внутреннее обустройство здания Академии наук завершилось лишь к столетнему юбилею этого научного учреждения, то есть к 1824 году. К этому времени здесь разместились конференц-зал, комнаты комитета правления, физический кабинет, квартиры академиков и служащих академии, газетная экспедиция и другие службы.
С этим зданием была связана деятельность таких учёных как П. Л. Чебышев, М. В. Остроградский, А. М. Бутлеров, И. П. Павлов, А. П. Карпинский, А. Н. Крылов.
В 1826 году был утверждён проект застройки квартала за зданием на набережной. Здесь к 1831 году построили музейный флигель Академии наук (Биржевой проезд, дом №2). В 1828 году в здание Академии наук из Кунсткамеры перевели Физический кабинет, преобразованный в начале ХХ века в Физическую лабораторию. На базе этой лаборатории, Математического кабинета и Сейсмической комиссии в 1921 году был образован Физико-математический институт. Он был переведён в Москву в 1934 году вслед за Академией наук.
Постепенно в облик здания Академии наук вносились изменения. Так в 1870 году кирпичом была заложена дверь в цоколе, ведущая с набережной в первый этаж. В 1881 году сделанная по рисунку Кваренги деревянная ограда между колоннами портика и на спусках парадной лестницы была заменена металлической решёткой.
Малый конференц-зал здания Академии наук связан с деятельностью В. И. Ленина. Здесь в весеннюю и осеннюю сессии 1891 года он сдавал экзамены на юридическом факультете Петербургского университета. Несколько помещений в 1913-1922 годах здесь занимал "Пушкинский дом".
При подготовке к празднованию 200-летнего юбилея Академии наук в 1925 году на верхней площадке парадной лестницы была помещена мозаичная картина "Полтавская баталия", созданная Ломоносовым в 1764 году. Во время Великой Отечественной войны для защиты от возможного попадания бомбы мозаика была заклеена марлей и заложена кирпичной стеной. Раскрыли её в октябре 1944 года.
В 1934 году Президиум Академии наук СССР перевели в Москву, здесь оставили архив и библиотеку, Ленинградский научный центр НИИ СССР. В здании на берегу Невы в 1930-х годах работал Институт языка и мышления имени Н. Я. Марра. С 1937 по 1945 год здесь находилась квартира математика и кораблестроителя А. Н. Крылова.
Долгое время в здании Академии наук находилось Административно-хозяйственное управление ленинградских учреждений АН СССР. В Музейном флигеле в 1950-1960-х годах работал Институт теоретической астрономии АН СССР. В настоящее время здесь работает издательство "Наука", НИИ истории естествознания и техники, поликлиника. На цоколе здания укреплена мраморная доска, показывающая подъём уровня воды в Неве во время наводнения 1924 года.