Иммунная система– это надзор. Рак– это болезнь, вызванная накоплением многочисленных точечных мутаций в геноме, в силу совершенно различных причин. В процессе накопления мутаций, происходят структурные изменения в клетке и в тканях, способствующие прогрессии опухоли. Если есть мутации, значит есть какие-то новые белки, которые как бы свои, но не свои, тк они были изменены (теми самыми точечными мутациями). Соответственно появляются так называемые опухолевые антигены или "неоантигены", которые иммунная система будет воспринимать как "чужое" и уничтожать, проникая в микроокружение опухоли.
Тут будет тот же принцип: клетки врожденной иммунной системы засекли "чужака", активировались, призвали адаптивную иммунную систему на помощь в виде Т и В лимфоцитов, и все они дружной компанией начали уничтожать трансформированную раковую ткань. Это в идеале.
Однако раковые клетки не спят, и они очень умны, потому развили множество механизмов противодействия иммунной системе: они могут блокировать презентацию антигена Т лимфоциту, активировать регуляторные механизмы, чтобы иммунная система выключилась на месте, менять программу в иммунных клетках с защитной на иммуносупрессивную. СОответственно иммунная система "встает" на месте, а порой опухоль настолько сильна, что даже не пропускает иммунные клетки себе в окружение, эдакие "холодные" опухоли, прогноз таких пациентов достаточно печальный.
В связи с этим у ученых родилась идея иммунной терапии: воздействовать не на опухолевые клетки, а на иммунную систему, разблокировать ее механизмы, помочь познакомиться с раковым антигеном, выучить ее уничтожать опухоль, подвезти патроны на поле боя. Иммунные клетки и понимание иммунных процессов в конкретных раковых образованиях– ключ к решению вопроса. Ведь чтобы знать как воздействовать на иммунную систему в каждом конкретном случае, нам нужно понимать какие механизмы использует опухоль в конкретном случае. Мы погрузились в анализ иммунной составляющей различных раков. Буквально брали опухоль, выделяли из нее иммунные клетки и всячески их анализировали. Это привело нас к созданию разного рода прорывов в лечении рака и создало широкую палитру новейших техник/препаратов/конструкций, чтобы побороть онкологию.
Основные выделившиеся направления иммунной терапии:
- терапия онколитическими вирусами
- противораковые вакцины
- цитокиновая терапия
- адоптивный перенос клеток
- ингибиторы контрольных точек, чекпоинты.
Путь развития иммунной терапии был долгим, как это и бывает в науке, но основной прорыв, перевернувший все подходы и будущее онкологии, произошел только в 2010-2011 году, когда FDA апробировало первый препарат чекпоинт, Ипилимумаб, для лечения меланомы. С тех пор машина иммунотерапии только набирает обороты, беспрестанно увеличивая количество лет жизни онкологических пациентов.
Чек-поинты
В 2018 году James P. Allison и Tasuku Honjo получили нобелевскую премию за свое открытие иммунных ингибиторов контрольных точек, чекпоинтов, как мы их называем.
Путь их был длинный, еще в 1982 году Эллисон с коллегами используя моноклональные антитела, описали впервые опухолеспецифический антиген в мышиной модели Т-клеточной лимфомы. Спустя год они идентифицировали первый Т-клеточный антигенный рецептор ( буквально поняли, к какому конкретному антигену специфичен Т лимфоцит у мышки с Т-клеточной лимфомой, против какого антигена опухоли борется Т лимфоцит). Первая молекула иммунной контрольной точки была открыта в 1987 году и названа антигеном цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) Брюне и его командой. Обращаю ваше внимание, ученые просто открыли очередной крючок на Т лимфоцитах, но не имели понятия, зачем он нужен и какова его функция, пока в 1995 году Эллисон нам об этом не рассказал, прояснив, что CTLA4 это важнейшая контрольная молекула на поверхности лимфоцитов, с большим потенциалом в качестве мишени противораковой терапии. Оказалось, что активация этой молекулы на Т лимфоците останавливает работу иммунной системы. Блокируются так нужные сигналы ко-стимуляции и Т лимфоцит хоть и видит антиген– ничего не делает.
Первое антитело, блокирующее CTLA4 было сразу же разработано и испытано на животных годом позже, в 1996 году. В 2000 году было начато первое клиническое испытание ипилимумаба, положившее начало лавине подобных исследований, которые продолжаются и по сей день. В 2010 опубликован прорыв в лечении тяжелых форм меланомы: в 3 фазе клинического исследования Ипилимумаба, препарат увеличил продолжительность жизни больных тяжелой формой меланомы на 3,5 месяца. Это был прорыв. Да да, вы не ослышались, именно прорыв, ибо до этого ничто и никак не позволяло повлиять на меланому– это самый агрессивный рак и самый стремительный из возможных. А тут впервые и сразу 3,5 месяца!
В 2011 году (фактически тут же) он был одобрен FDA для лечения тяжелых распространенных форм меланомы.
Сегодня он одобрен для лечения нескольких видов рака, и самым многообещающим результатом является то, что более 20% пациентов, участвовавших в первых клинических испытаниях ипилимумаба (до одобрения в 2011 году), до сих пор живы и не имеют признаков заболевания
Другой ингибитор контрольных точек, ниволумаб, последовал за ним в 2014 году и стал первым ингибитором молекулы PD-1, одобренным FDA. В последующие 4 года в мире было одобрено еще несколько ингибиторов рецептора PD-1 или его лигандов PD-L1 и PD-L2: пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб, которые показали значительное улучшение при нескольких типах рака.
Принцип PD1 такой же, это крючок на поверхности лимфоцитов, который, соединяясь с лигандом PD-L1, блокирует активацию Т лимфоцитов и выключает их (раковые клетки умные, они тут же увеличивают экспрессию лиганда PDL1 на своих клетках, готовясь блокировать лимфоциты). Соответственно ученые разработали специальные антитела, что присоединяются к крючку PD1 на лимфоцитах и препятствуют его соединению с лигандом, соответственно Т-лимфоциту ничего не мешает продолжить работу по уничтожению раковых клеток.
При предшествующем традиционном лечении только около 4% пациентов, участвовавших в клинических испытаниях вышеуказанных препаратов, могли бы рассчитывать на то, что сегодня они живы. Благодаря полученным антителам этот процент намного выше: от 16 до 30% (а в некоторых отчетах до 50%) пациентов, участвовавших в испытаниях меланомы и рака легких, дожили до сегодняшнего дня.
Особенность иммунотерапии чекпоинтами то, что она может вызывать отсроченный ответ опухоли даже после первоначального увеличения размеров метастазов. Такие псевдопрогрессии, временное увеличение размеров опухоли могут быть обусловлены первоначальным привлечением иммунных клеток. Таким образом, ученые поняли, что обычные стандартные критерии радиологической оценки, регулярно применяемые для мониторинга ответов на химиотерапию или целевую терапию, не были адаптированы к новой кинетике ответов при лечении чекпоинтами.
Также, лечение чекпоинтами изменило подход к оценке конечных точек и их выбору при проведении исследований. Польза терапии чекпоинтами не отражается должным образом в классических конечных точках, таких как медиана выживаемости без прогрессирования, частота ответов или отношение рисков (HR). Анализ доли пациентов, которые живы или не имеют прогрессирования в поздних временных точках или анализ ограниченного среднего времени выживания (измерение средней выживаемости с момента 0 до определенного времени), более адаптирован к иммунотерапии чекпоинтами.
Также полностью изменился подход к оценке нежелательных явлений после лечения. Тк эти препараты буквально активировали иммунную систему, в побочных эффектах фигурировало их внецелевое воздействие, приводя к иммуноопосредованному воспалению различных органов или тканей. По просту, сжигали не только рак, но и здоровые органы. Так появился целый новый раздел ятрогенных эффектов, под названием "иммунноопосредованные".
Ну и главное, как я писала выше, терапия чекпоинтами привела к более целостному взгляду на раковых больных, выходящему за рамки одних лишь раковых клеток, и создала новые и плодотворные взаимодействия между иммунологами, онкологами и другими специалистами. Теперь наука учитывала не только раковые клетки, которые нужно уничтожить, но и иммунную среду рака. Пришло осознание, что обычные доклинические испытания противораковых препаратов, что проводились на линиях раковых клеток и животных с ослабленным иммунитетом, малоэффективны. Последние полностью игнорируют иммунную систему. Началась разработка новых и более надежных доклинических моделей с использованием специальных животных, учитывая иммунную систему.
У ученых появились новые инструменты для оценки раковых изменений, иммунные параметры, что учитывают тип инфильтрации опухоли, какими клетками, в каком эти клетки состоянии (активны неактивны), и насколько опухоль мутирована, а именно оценка мутационного бремени опухоли. Исторически этот последний параметр, мутационное бремя опухоли (количество ненаследственных мутаций на миллион оснований (Мб) исследуемой геномной последовательности) в основном ассоциировался с резистентностью к цитотоксической терапии. При иммунотерапии чекпоинтами потенциал множественных неоантигенов (мутаций и как следствие образование новых антигенов), происходящих из сильно мутировавших опухолей, скорее благоприятный фактор для ответа на лечение. Именно поэтому рак легких курильщиков, характеризующийся высоким уровнем вызванных табаком генетических соматических мутаций, лучше отвечает на иммунотерапию, чем рак легких некурящих пациентов с более низким уровнем оных.
Корреляция между высоким мутационным бременем опухоли и ответом на иммунотерапию привела к разрешению применения анти-PD1 препаратов для высокомутированных раков, связанных с дефицитом репарации ДНК (микросателлитная нестабильность). Это редкий пример в истории терапии рака, когда препарат был разрешен на основе биологического онкологического механизма независимо от типа опухоли, лежащей в основе заболевания.
Так какой успех у чекпоинтов в летах жизни?
После всех подсчетов и анализов, принятии во внимание особенностей иммунной терапии и ее отложенного эффекта, примерно у 20% пациентов с меланомой, получающих лечение анти-PD1 с анти-CTLA-4 или без него, наблюдается ддлительная ремиссия, не требующая постоянного приема лекарств. То есть люди после прохождения курса лечения уходят в ремиссию и могут рассчитывать на полное излечение от ужасного недуга ( а начинали мы с 3,5 мес, вы помните).
В настоящее время признано, что лечение таких пациентов может быть прекращено, по крайней мере, после 6 месяцев терапии, поскольку риск рецидива оценивается менее чем в 10% в течение 5 лет наблюдения, доступного на сегодняшний день.
До появления чекпоинтов подобная ремиссия при авансированной меланоме была немыслима. Чекпоинты перевернули онкотерапию и перевернули жизнь пациентов с меланомой и не только.
Также было показано, что один год адъювантной (дополнительной) терапии анти-PD1 снижает риск рецидива после хирургической резекции метастазов в региональных лимфатических узлах (стадия III). Но есть большая разница, для пациентов, получают они чекпоинты как основное лечение при метастатической меланоме или как дополнительное лечение для снижения риска рецидива, потому что побочные эффекты от чекпоинтов выражены не редки, часто проявляются аутоиммунными заболеваниями (10% пациентов выходят из терапии с гипотиреозом, например), но в контексте раковых метастазов это перестает быть большой проблемой. Все вопрос контекста.
Безусловно чекпоинты как и вакцины- жертвы своего успеха. Теперь все медиа ожидают постоянный прорыв при лечении ими при разных видов рака, и конечно БЕЗ побочных эффектов. А любые нежелательные явления, связанные с чекпоинтами, или неудачи при лечении каких-то форм рака или скромные результаты такого лечения– массами воспринимаются как провал и тут же следует волна недовольства, я молчу о побочных эффектах ( тк смертельные случаи применения чекпоинтов тоже есть). Есть пациенты, которым НЕ помогает это лечение, хотя они идут на него с огромной надеждой, слишком широко освещались успехи чекпоинтов в прессе по всему миру.
Ниже таблица с основным применением сегодня чекпоинтов PD1/CTLA4 при различных онко состояниях:
Сегодня уже разрабатывается следующее поколение иммунных контрольных точек, что включает в себя ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3), TIM-3, BTLA, TIGIT, VISTA и белок B7 гомолог 3 (B7-H3).
На мышиной модели рака яичников Huang R-Y и др. исследовали эффект комбинированной блокады путей LAG-3 и PD-1. Авторы показали, что двойная блокада подавляла рост опухоли, увеличивая количество Т лимфоцитов убийц, инфильтрирующих опухоль и уменьшая количество T регуляторов в опухолевом микроокружении. То есть будят чекпоинты иммунную систему. Также комбинация с анти-LAG3 и PD-1 была оценена у пациентов с ранее нерезектабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого и метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Зарегистрировано более 20 клинических исследований с использованием первого коммерчески доступного моноклонального антитела, направленного против LAG-3, под названием Релатилимаб.
А вот табличка длительной выживаемости, что принесли нам чекпоинты (больше 3 лет), практически по всем нозологиям в 2 раза увеличился успех.
А вот результаты применения в качестве доп терапии ( для снижения риска рецидива)
Потому да, иммунные ингибиторы контрольных точек, чекпоинты, это был прорыв в иммунологии, в онкологии и в биомед домене в целом. Ибо они перевернули подходы к лечению онкологии, к исследованию онкологии и задали тон на десятки лет вперед. А главное, у нас есть реальная надежда разобраться все-таки с такой тяжелой болезнью, как онкология. Ученые продолжают дальнейшие исследования.
Про другие типы иммунной терапии в следующие разы, чтобы не перегружать вас длиннющими постами.
Будьте здоровы.